病例：咳嗽咳痰为哪般，抽丝剥茧明真相—反复咳喘伴肺部浸润影一例

张晓辉苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科发布于2022-09-20 浏览 1619 收藏

汇报：张晓辉

单位：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

59岁女性患者，慢性病程，反复发作；咳嗽咳痰伴喘息为主要表现，反复发作；影像学表现为右肺支气管扩张伴感染，右肺下叶不张，大量脓痰，管腔狭窄；血嗜酸性粒细胞及肿瘤指标明显增高；抗感染治疗效果不佳，肺部病灶缓慢进展。感染or非感染？是否为肿瘤？

病情介绍

一般情况

患者，女性，59岁，退休教师，2021年2月8日因“咳嗽伴气促1年，加重2周”入院。

既往史

有癫痫病史10年，长期口服苯妥英钠治疗，有哮喘病史6年，平时使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂320μg/9μg 1吸bid治疗，否认高血压、糖尿病病史，否认肝炎、结核等传染病史；否认手术外伤史，无药物食物过敏史。

个人史、生育史及家族史

家中环境卫生，无潮湿，无圈养鸽子史，否认吸烟及饮酒史，否认疫区、疫水接触史，否认毒物、放射性物质接触史。生育史无殊，家族史无殊。

外院诊疗情况

第一次住院：患者2020年3月11日，因咳嗽咳痰伴喘息，不伴畏寒、发热，就诊于当地医院。胸部CT提示右肺上、下叶炎性病变，右肺门及纵隔稍大淋巴结（图1），予哌拉西林他唑巴坦抗感染、利尿等治疗，稍好转，出院。

图1 患者胸部CT（2020-03-11）

第二次住院：患者2020年5月14日受凉后出现咳嗽咳痰症状加重，伴胸闷气促，不伴有畏寒、发热。就诊于上海某医院，查胸部CT示：右下叶支气管阻塞，右肺下叶不张范围较当地医院增大，右肺上叶多发病变。予头孢联合左氧氟沙星抗感染治疗，并进一步完善检查。2020年5月19日于上海某医院支气管镜检查可见右下叶开口黏膜肥厚水肿，管腔内见大量黄色脓痰及痰栓堵塞管腔。肺功能检查示轻度限制性功能障碍，弥散功能正常，气道阻力升高。抗感染治疗后症状缓解，出院。

第三次住院：2021年1月20日患者无明显诱因出现咳嗽咳痰症状加重，伴喘息，不伴有畏寒、发热；就诊于当地医院，查胸部CT提示右下肺占位病变，进一步查肿瘤指标提示CEA 26.23 ng/ml（↑），CA199 94.32 U/ml（↑）。予头孢联合苹果酸奈诺沙星抗感染治疗，并进一步完善检查。

2021年1月29日当地医院气管镜检查发现中叶支气管黏膜稍充血，右肺下叶内、后基底段支气管开口狭窄，未见明显新生物，管口见大量白色黏液及絮状分泌物涌出，吸引不尽，管腔狭窄，支气管镜身无法通过。后续BALF病原学结果：①细菌培养：草绿色链球菌；②真菌培养：阴性；③结核菌涂片：阴性；④mNGS：曲霉菌属（序列数6406），烟曲霉（序列数83）。

2021年1月29日当地医院支气管镜病理结果：（右肺下叶内后段刷检及灌洗液）涂片中见破碎的纤毛柱状上皮细胞、炎细胞及红细胞，部分细胞退变核大。

2021年2月8日，患者咳嗽、喘息症状无改善，遂至我科进一步治疗。

病例特点

中老年女性，慢性病程，反复发作；
既往有癫痫及哮喘病史，长期规律用药；
咳嗽咳痰伴喘息为主要表现，反复发作；
影像学表现为右肺支气管扩张伴感染，右肺下叶不张，镜下可见大量脓痰堵塞管腔，伴管腔狭窄；
血嗜酸性粒细胞及肿瘤指标明显增高；
抗感染治疗效果不佳，肺部病灶缓慢进展。

讨论一：

（1）BALF的NGS结果检测到较多序列数曲霉属的临床意义？

（2）患者肿瘤标志物异常，是否提示肿瘤？

（3）初步诊断：感染？非感染？或是否合并存在？

专家讨论

罗益锋教授：患者BALF mNGS检测出曲霉菌属序列数为6406，我认为这是有临床意义的。患者胸部CT显示右上肺有中央型支扩表现，周围局部有渗出，右下肺支气管引流不通畅，有脓性分泌物堵塞，结合其他临床检查结果，首先需要考虑变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的可能性。另外，肿瘤标志物异常是否提示肿瘤？从右上肺的病灶来看，不考虑是肿瘤，但右下肺支气管有实变、不张，建议再行增强CT检查，可能有助于诊断。单纯的肿瘤标志物异常不能作为肿瘤诊断的依据，CA199升高也并不非常显著，其临床意义可能有限。CEA为26.23 ng/ml，有一定程度升高，而且CEA的特异性较高，确实提醒我们注意肿瘤的可能性。CEA升高往往提示腺癌，但从患者右下肺的实变与不张情况来看，可能是中央型支气管堵塞，如果考虑肿瘤，中央型鳞癌的可能性大一些，但也不排除腺鳞癌的可能，但单纯CEA升高至目前的26.23 ng/ml，我个人暂时不考虑肿瘤，因为既往我们曾接触过ABPA以及间质性肺疾病患者CEA也有一定程度的增高。从一元论的角度分析，我个人更倾向于ABPA导致的肿瘤标志物的轻度升高。目前还是考虑气道感染性病变的诊断，我个人认为曲霉感染的可能性较大，是否合并非感染性疾病，目前不能完全排除，因为患者的嗜酸细胞比例较高，是否有嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的可能性，还需进一步完善相应的检查进行鉴别。

钱雪峰教授：目前来看，患者病程较长，当前阶段的抗感染效果并不特别满意，也并未培养出有意义的病原菌，BALF mNGS检出曲霉序列，序列数相对较高，肿瘤标志物升高，患者持续有咳嗽咳痰症状，从目前的资料分析，很难排除曲霉感染。mNGS检出了高序列数的曲霉菌，但却没有培养出来，这是令我疑惑之处，因为曲霉在一般的培养基上能够很好生长。

张妍蓓教授：首先，对于目前BALF NGS检测到较多序列数曲霉属，患者临床表现基本符合ABPA的诊断。患者有哮喘病史，咳嗽症状长达1年，结合纤支镜的检查结果，吸痰后患者症状缓解，遗憾的是，当地医院在治疗后没有复查胸部CT。当转至苏州大学附属第一医院时，肺部病灶进展，右下肺病变较前增大，所以我认为诊断ABPA是没有问题的。其次，诊断方面可以排除肿瘤。患者病程中做了两次纤支镜，第一次没有送病理，可能原因是并未发现新生物，第二次纤支镜病理并未找到癌细胞。临床上很多ABPA患者的CEA也有轻微升高，治疗后CEA下降，病灶也缩小。所以我认为该患者不是肿瘤。第三，ABPA的诊断较为明确，可能合并呼吸道常见细菌感染，而不是非感染性疾病。

本院诊疗经过

患者经当地医院治疗后，自觉咳嗽、喘息加重，否认畏寒发热，否认肌痛、肌无力，否认鼻塞流涕、耳鸣耳痛等不适；就诊于我院呼吸与危重症医学科，查胸部CT示：右肺支气管扩张、右肺下叶不张范围较前增大。于2021年2月8日以“支气管扩张伴感染、右下肺不张”收入院。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠一般，二便正常，体重较前下降5 kg。

入院查体

T 36.7℃，P 89次/min，R 22次/min，BP 132/81 mmHg，SpO₂（鼻导管3 L/min）95%。神志清，精神可，体型消瘦，轮椅推入病房；头颈部查体（-）；右下肺可闻及湿啰音；心律齐，各心脏瓣膜区未闻及额外心音及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张；全身无皮疹，双下肢无水肿；生理反射存在，病理反射未引出。

辅助检查结果

血常规：WBC 6.95×10⁹/L，NEU 2.23×10⁹/L，EOS 2.36×10⁹/L，EOS% 34%，PLT 145×10⁹/L，Hb 126 g/L。

感染指标：CRP 9.27 mg/L，ESR 11 mm/h，PCT 0.05 ng/ml。

生免指标：Alb 42.9 g/L，K⁺ 4.32 mmol/L，Na⁺142.7 mmol/L，ALT 11.6 U/L，AST 18.5 U/L，Cr 74.1 μmol/L，D-二聚体0.18 mg/ml。

糖化血红蛋白、血糖、血脂、心肌酶谱均未见明显异常。

肿瘤全套：CEA 38.65 ng/ml，CA125 60.8 U/ml，CA199 254.14 U/ml，SCCA 2.0 ng/ml。

病原学：新型/哥特隐球菌荚膜抗原阴性，T-SPOT阴性，G试验37.5 pg/ml，GM试验0.36。

NK细胞KIR受体及功能检测组套（流式）：颗粒酶B+ 63.7（↓），穿孔素+ 78.2（↓）。

CART细胞因子：IL-4 1.5 pg/ml，IL-6、IFN-γ、IL-2、IL-10、TNF-α、IL-17A均未检出。

胸部CT：右肺支气管扩张，右下叶不张，周围可见结节状及斑片状高密度影，边缘模糊（图2）。

图2 患者转入本院后胸部CT

入院诊断

支气管扩张伴感染，右肺下叶肺不张。

诊疗计划

抗感染：（2月8-22日）：拉氧头孢+伏立康唑。
雾化平喘：异丙托溴胺+布地奈德。
其他：吸氧、氨溴索化痰、护胃。

病原学检查

曲霉菌IgG抗体明显升高（369.28 AU/ml）。
免疫荧光法测得烟曲霉3.56 kUA/L（参考值＜0.35 kUA/L）。

调整治疗方案

2月10日风湿基本组套提示核小体阳性，ANCA阴性，总IgE 478.8 IU/ml。用甲强龙40 mg/d，并予抑酸、护胃、补钙等治疗。

肺功能检查

肺功能检查提示阻塞性通气功能障碍，最大分钟通气量偏低，弥散功能稍偏低，支气管舒张可疑阳性。呼出气一氧化氮测定提示FeNO轻度增高。

纤支镜检查

2月22日行纤维支气管镜检查，右下叶背段、基底段黏膜肿胀，管腔狭窄，可见脓性分泌物（图3），于右下叶背段开口处灌洗、刷检及活检，灌洗液送检细菌培养、真菌培养、GM试验及脱落细胞，刷检送检结核、霉菌及异型细胞，并活检送病理。

图3 患者纤支镜检查

BALF病原学：①细菌培养：其他奈瑟菌；②真菌培养：阴性；③一般细菌涂片找霉菌：阴性；④结核菌涂片：阴性；⑤GM试验：0.54（+）。（支气管黏膜）病理结果提示慢性炎。符合ABPA诊断标准。

修正诊断

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）。

讨论二：

（1）ABPA可否解释全貌，尤其是气管镜下右下叶狭窄可否用ABPA解释？

（2）纤维支气管镜对于ABPA的诊断和治疗有无意义？

（3）患者肿瘤标志物CEA异常，是否需要进一步检查？

专家讨论

Doctor X：该患者主要是以慢性咳喘急性加重和反复出现，结合之前的检查及临床表现，考虑ABPA的可能性较大，因为患者有反复咳喘病史，有支气管哮喘的病史，长期使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，而且该药使用剂量偏大，这可能也是曲霉感染的高危因素，因为患者本身不存在曲霉感染的高危因素，如糖尿病、慢阻肺等，目前的危险因素就是长期吸入大剂量的糖皮质激素。其次，患者存在明显的支气管扩张以及嗜酸性粒细胞增高，很容易让我们想到ABPA的诊断，而且后续检查也证实了曲霉菌特异性抗体IgG明显增高以及总IgE升高，所以ABPA的诊断是成立的。患者病变部位目前相对比较固定，即右上肺支扩和右下肺不张（支气管狭窄所致），在不张中是否存在其他病灶，如肿块或空洞，可能在短时间内无法推及，需要进一步复查和观察。目前普遍认同的是在曲霉菌序列数≥3且患者具备高危因素时，认为NGS检出的曲霉有临床意义。所以该患者曲霉感染肯定存在。关于CEA的升高，首先考虑肿瘤，另外，很多慢性肺部疾病（如包括支气管扩张、间质性肺疾病等）患者也会看到CEA升高，但升高到30多的其实并不多见，我个人认为这也是需要关注的问题，进一步排除，尤其是在不张的肺段中是否存在肿块影，所以增强CT检查还是有必要的。如果能够先做增强CT看一下气管管腔内的情况，或者做超声支气管镜，这样确诊和排除诊断的依据会更加充足。实际上，ABPA引起支扩比较多见，但引起支气管狭窄相对较少，但患者气管镜下可见右下开口处黏膜有很多纵行皱襞，说明此处已经受到很长时间慢性炎症的刺激，所以考虑是否为曲霉感染一直未得到有效控制，因此出现反复的炎症刺激，进而导致支气管狭窄，可以通过多次支气管灌洗加以证实。纤支镜检查会给临床医生提供极大的帮助。首先，前期BALF mNGS为临床提供了重要的病原学诊断线索。其次，还可以做BALF GM试验，辅助诊断曲霉感染。再次，纤支镜可以协助临床医生查看气管管腔情况，排除其他诊断，例如肿瘤等。如果患者已经罹患慢性肺曲霉菌病，支气管镜检查也可以通过反复灌洗来清除病原体。该患者CEA异常升高，仍需进一步检查，如果增强CT发现有团块影，可考虑通过超声支气管镜获取病理来进一步明确诊断。

张晓辉医师：患者做了增强CT检查，后续会揭晓。关于GM试验的cut off值，我们参考了我院的标准，＜0.5认为是阴性，曲霉感染风险较低；＞0.5认为为阳性，曲霉感染风险较高。主要还应该结合临床进行综合判断，因为GM试验也受到很多因素的影响。

罗益锋教授：首先，如果从疾病的一元论来分析，ABPA的诊断是成立的，而且有部分ABPA患者确实也可以出现支气管狭窄的情况，由于患者病程较长，可能是由于长期的炎症刺激导致支气管黏膜水肿及增厚，因此在局部形成支气管狭窄，这可以用ABPA来解释。患者CEA高，肿瘤方面建议谨慎排除。其次，纤支镜对ABPA的诊断和治疗有临床意义。在诊断方面，BALF mNGS及GM试验等都能提供重要线索；另外，气管镜检查在鉴别诊断方面也能发挥很大的作用。除了与肿瘤进行鉴别，还能帮助我们鉴别是ABPA还是侵袭性气管支气管曲霉病，如果镜下看到很明显的气管支气管黏膜损害及黄色脓痂覆盖，甚至取到的脓痂上能看到有大量曲霉生长，对于鉴别诊断很有帮助。在治疗方面，该患者右肺下叶有明显狭窄且有大量脓痰，可以通过气管镜清除分泌物，如果分泌物中曲霉的含量较多，单纯使用静脉抗真菌疗效可能欠佳，通过气管镜能够充分引流，快速降低曲霉负荷，有利于控制病情。患者CEA异常，增强CT检查有助于进一步排查疾病情况。另外，动态CT观察患者肺部病变的变化对鉴别肿瘤也有帮助。如果患者治疗后右下肺不张明显改善，阴影消失或散在少许斑片影，纵隔窗无明显实变，也可以进一步排除肿瘤的可能。

张妍蓓教授：一般支气管狭窄多由管腔外部因素（如新生物等）压迫所致，但此种情况始终未见。如果患者是长期慢性炎症导致的鳞状上皮化生，应为鳞状细胞癌，患者的细胞角蛋白应该升高，但该患者CEA和CA199升高，临床上也有消化道肿瘤患者会出现CEA的增高，我们的重点主要放在肺部疾病相关。患者病理结果中见到了少许的异形细胞，是否考虑二元论，是否合并腺癌？但患者的影像学、病理、好发位置等都不符合。如果有肿瘤的可能，也应该是慢性炎症引起的鳞癌，而非腺癌。不知细胞角蛋白是否正常？

张晓辉医师：细胞角蛋白19片段（CYFRA211）也查了，在正常范围，没有明显增高。

朱晔涵教授：请教Doctor X，您认为患者是单纯的ABPA，还是可能合并侵袭性肺曲霉病?

Doctor X：我个人认为目前从诊断标准来说，ABPA的诊断是没有问题的，但ABPA也可以同时合并肺曲霉菌感染，二者并不冲突。该患者可能对曲霉菌抗原产生了变态反应，而支气管内曲霉菌感染可以存在，也可以不存在。从病理的角度，我认为ABPA肯定是存在的，而慢性肺曲霉菌感染也不能完全除外。

2月20日胸腹部增强CT：右肺支气管扩张伴感染，较前（2021年2月8日）吸收好转；双肾多发小囊肿；盆腔少量积液（图4）。建议患者行胃肠镜检查，进一步排除消化道肿瘤，患者拒绝。

图4 患者胸腹部增强CT（2021-02-20）

讨论三：

对于ABPA，是否进行后续的激素及抗曲霉治疗？剂量和疗程如何选择？

专家讨论

Doctor X：如果患者能够取到比较深的组织进行活检，可能曲霉方面的问题就会更明确。按照专家共识的推荐，激素和抗曲霉治疗的疗程都会比较长，可能需要半年以上的时间，激素治疗剂量为0.5～1.0 mg/（kg·d)，尤其是患者肺部已经出现结节样病灶，以及小的空洞形成，说明患者的病程已经很长。抗曲霉菌药物可选用伊曲康唑、伏立康唑，定期进行观察和随访。

罗益锋教授：2016年IDSA指南提到关于ABPA的治疗，指南将ABPA分为急性和慢性，如果患者气道内的急性病变比较明显，该指南推荐的首选药物应该是伊曲康唑口服液，疗程至少16周，具体还要根据患者的影像学、气管镜等临床情况来决定最终的疗程。对于急性ABPA，推荐的激素剂量是0.5 mg/（kg·d)，2周后开始减量，总的疗程至少3个月。对于慢性ABPA，推荐的激素剂量是10 mg/d，疗程至少3个月。伏立康唑可以作为替代方案。

张妍蓓教授：ABPA的基础治疗还是激素，我们使用的剂量是0.5～1.0 mg/（kg·d)，考虑激素的不良反应，大部分选择0.5 mg/（kg·d)，一般疗程为3～6个月。如果患者病情稳定，可以减量。抗真菌治疗并非主要的治疗方法，伊曲康唑口服液同步治疗可以降低激素的使用量。

随访

2021年3月22日胸部CT：右肺支气管扩张，较前（2021-02-20）明显吸收好转，右肺下叶不张较前改善，周围可见少许结节状及斑片状高密度影（图5）。

图5 患者胸部CT（2021-03-22）

2022年1月24日胸部CT：右肺支气管扩张，较前（2021-03-22）稳定，右肺下叶不张较前仍在吸收好转，周围可见少许结节状及斑片状高密度影（图6）。

图6 患者胸部CT（2022-01-24）

讨论四：

（1）关于真菌感染，ABPA与CEA的关系？

（2）奥马珠单抗在ABPA治疗中的剂量和疗程是？其地位如何？

专家讨论

Doctor X：在ABPA患者中CEA升高如此明显的情况比较少见。在后续随访过程中有没有复查CEA是否有下降趋势？

张晓辉医师：在患者住院过程中，我们也注意到CEA确实非常高，所以在出院前再次复查了CEA，结果为24.98 ng/ml，较入院时(38.65 ng/ml）明显下降。

Doctor X：CEA如果在短时间内已经有下降趋势，我认为可以排除肿瘤。如果是肿瘤，CEA会变化不大或者继续升高。为什么ABPA患者会出现CEA的明显升高呢？我考虑是否为类似于慢性肺部炎症的疾病，与肿瘤发生机制之间有某些共同的信号通路，尤其在间质性肺疾病中可能常见，导致了CEA的升高。需要检索相关机制方面的基础研究进一步探讨。关于奥马珠单抗应用的问题，大部分ABPA患者对激素联合抗曲霉菌治疗的反应较好，推测是否是在对激素治疗反应不佳的患者中尝试性使用。

罗益锋教授：我们在临床上有遇到个别的ABPA病例，其CEA有一定程度升高，但一般较少超过20 ng/ml，这例患者CEA确实升高很明显，治疗后有下降趋势。后续随访时还是建议复查CEA，以便了解病情。2022年1月随访发现患者下肺病变基本吸收，仅遗留部分支扩的改变，如果CEA水平降至正常，则其与本次ABPA发病之间的关系较为密切，具体机制推测是否与某些通路激活有关。对于该患者，如果激素联合抗曲霉治疗后病情能够得到控制，哮喘明显改善，IgE水平明显降低，可能就不需要用奥马珠单抗治疗。如果治疗后患者哮喘症状改善不甚理想，IgE水平仍然很高，奥马珠单抗也可以尝试应用。

钱雪峰教授：该病例除了CEA，还有CA199、CA125的增高，肿瘤标志物与ABPA之间的关系可能不是特别清楚。是否为真菌与糖肽类之间可能有交叉抗原，所以检测结果偏高，但其实并非真正的CEA或CA199升高。

张妍蓓教授：最初我笃定患者不是肿瘤是因为我们收治过类似患者，CEA最高甚至超过60 ng/ml，经过治疗，在两三个月内逐步下降，且与血清IgE同步下降。在教科书中有关ABPA部分确实也提及了CEA的增高，但并未说明机制。我考虑长期吸烟以及间质性肺炎等可以导致CEA增高，但不知是否与此有关。我们收治的病例经过治疗后，在支气管扩张中的痰栓变为空洞后CEA恢复正常。

国内李和权教授团队的病例报道得出结论：ABPA患者血清CEA水平升高，升高的血清CEA水平在治疗后显示正常化。ABPA患者CEA水平升高可能与嗜酸性粒细胞水平呈正相关，嗜酸性粒细胞可作为ABPA患者的CEA分泌细胞。患者接受了随访CT。下图a为该患者刚入院时，CT表现为渗出伴实变；b～d为糖皮质激素治疗后，肺实变明显减少。