作者：刘媛华
单位：郑州大学第一附属医院呼吸内科
现代医学之父，加拿大医学家、医学教育家威廉姆·奥斯勒曾经说过：人类有三大敌人——发热、洪荒及战争，其中发热为三敌之首。可见，发热对人类的威胁由来已久。
不明原因发热（fever of unknown origin, FUO）定义为反复发热超过38.3℃，持续3周以上，其中至少1周住院系统检查仍病因不明。针对FUO深入细致的检查，至少包括以下方面：①病史：详细询问病史、反复体格检查；②常规化验：血尿常规（包含显微镜检）、肝肾功能、电解质、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、血管紧张素转换酶（ACE）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）；③特殊化验：抗核抗体、类风湿因子（RF）、铁蛋白、3次血培养（用抗生素前）和尿培养、病毒（CMV、HIV）、甲型/乙型/丙型肝炎、结核菌素试验；④影像学：胸片，腹部超声[1]。经过上述检查如果仍未明确诊断，才考虑FUO。文献报道FUO的病因至少有200余种。常见原因包括（表1）：①感染：细菌感染，如布氏杆菌病、伤寒、结核等；病毒感染，如巨细胞病毒、EB病毒等；真菌感染，如曲霉、耶氏肺孢子菌。②结缔组织病（非感染炎性）：类风湿关节炎（RA）、脊柱关节病（SpA）、系统性红斑狼疮（SLE）、大动脉炎、韦格纳肉芽肿病、显微镜下多动脉炎、颞动脉炎、风湿性多肌痛（PMR）、炎性肌病、成人Still病；③肿瘤：淋巴瘤、血液病；④内分泌疾病：甲亢、亚急性甲状腺炎；⑤其他：功能性低热、药物热、伪装热等。导致FUO的感染性疾病病因之所以难以确定，主要在于三方面：①感染部位比较隐匿，例如心内膜感染；②致病微生物为非典型病原体，如巴尔通氏体、利什曼原虫等；③结核：临床表现多样且不典型。此外，在非感染性炎性疾病中结缔组织病导致的FUO占主导地位。在肿瘤性疾病中，目前认为导致FUO最常见的病因是淋巴瘤，临床表现隐匿。其他疾病，如急性甲状腺炎、药物热等，临床中也要进行充分鉴别。
表1 FUO的常见病因
文献显示，1964—2007年期间，在诊断的发热患者中，感染比例逐年下降，FUO的病例呈逐渐上升的趋势[2]。在我国历年诊断的发热患者中，感染患者仍然占大部分，然而FUO患者也在逐年增多。在20世纪30年代，未确诊的FUO超过75%，50年代该比例降至不足10%。然而，随着人们对疾病认识的深入，以及诊断技术和水平的提高，未确诊的FUO随后又呈现稳步上升态势。在国外最终确诊为感染性疾病所致FUO者占20%～30%，在国内则为50%，这与国民经济发展等也有一定的关系。随着病原微生物检测技术的不断进步及人们对疾病认识的加深，感染性疾病的确诊率逐渐升高，非感染性炎性发热也略有升高趋势。影像学及微创活检的普及，使肿瘤作为FUO的病因逐年下降。近些年，FUO比例逐渐升高，而且医疗水平越高，该比例越高。在经济欠发达地区，长时间发热的感染性疾病包括结核、伤寒、阿米巴脓肿及AIDS等的诊断率较高，而地方性疾病在其他地域不易诊断。此外，近1/3的幼儿FUO为自限性不明病毒感染综合征；而65岁以上老年人中，多系统疾病占31%，包括结节病、系统性风湿病，如风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎以及其他血管炎等。2011—2017年华西医院1641例FUO的患者调查分析显示，不同性别和不同年龄的FUO患者病因存在一定差异。在导致FUO的病因中，男性患者感染性疾病病因占比高于女性；女性患者非感染性炎症性疾病病因占比高于男性。在所有年龄段中，感染性疾病病因占主导地位；在40岁以下人群中，非感染性炎症性疾病病因占比较高；而在40岁及以上人群中，肿瘤性疾病病因占比较高[3]。（1）有的放矢：尽量从患者病史、症状、体征中寻找可能的线索，根据线索进行针对性的检查，明确诊断思路。在询问病史过程中，要有方向和思路。例如在诊断中，要注意区分感染性疾病和非感染性疾病，感染性疾病还要考虑是哪种病原体感染，以及可能的感染部位。（2）重复原则：无论对病史还是检查，必要情况下都要进行反复的询问和重复检查。对所有FUO患者必需要完善的工作是：①反复、详细询问病史；②反复、细致体格检查。根据询问得到的病史，提供潜在的诊断线索（potential diagnostic clues，PDC），根据这些线索为患者安排更专业、更细致的实验室及辅助检查并进行动态监测，进行最可能的病因归类。这种询问病史和辅助检查可能是一个不断循环往复的过程。针对FUO的诊断我们需要做到：①耐心细致地询问病史和查看患者的症状体征；②对患者的实验室检查及辅助检查有连续的动态监测过程；③用发展的眼光看待疾病；④不断思考；⑤查阅文献。（1）病史询问：反复追问，着重以下几点：①热型；②发热伴随症状（腔道器官、骨骼肌肉、神经系统）；③既往用药史、异物植入史、导管介入史；④外伤手术史；⑤输血史；⑥动物接触史；⑦居住地、旅行史。（2）观察：①热型；②伴随症状和体征：伴随症状往往起到定位诊断的作用；强调每日全面反复体格检查，例如：一般情况，皮肤、甲床、淋巴结、五官、心、肺、肝、胆、脾、外阴、肛门、脊柱、四肢、神经系统等。③体征：一些特殊体征往往能够给诊断带来转机，例如，特殊皮疹、颞动脉迂曲、鞍鼻、耳朵红肿、皮下结节、肝/脾/淋巴结肿大、心脏杂音、血管杂音、急性骨髓炎、感染性心内膜炎、相对缓脉等。观察期间注意事项：①停用所有不必要的药物：可能包括抗生素、激素、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、中成药、偏方/秘方等；注意补液，尤其应用退热药之后要静脉补液；注意观察患者尿量和尿色，只要有尿，患者一般就不会容量不足。尽量物理降温，尽量不用强效退热药（如吲哚美辛栓），避免使用激素。退热前抓紧时间抽血培养，每次两组，每组需氧和厌氧各1瓶。（3）基本的实验室检查：血常规，生化检查（肝肾功能、血脂、电解质）【血常规和生化检查强调观察变化趋势】，血凝，铁蛋白，甲状腺功能，蛋白电泳，免疫学检查，血、尿、骨髓、胸、腹水培养，甚至脑脊液培养，骨髓细胞学，病毒学，mNGS。（4）辅助检查：胸部CT，腹部CT（必要时），彩超（甲状腺、心脏、腹部、盆腔、腹膜后），胃、肠镜，PET-CT，病理活检。（1）感染：对于感染性疾病，注意3个步骤2个明确，即：判断是否感染，明确病原体，明确感染部位。常见感染部位包括：腔道（呼吸道、口腔、消化道、泌尿生殖道）。不常见感染部位包括：关节、骨髓、皮肤、皮下、腹腔、腹膜后、髂窝、肝、中枢、淋巴结、胆道、心内膜、血流。病原学诊断方法如下：病史+临床表现；血常规；痰培养、痰涂片、支气管肺泡灌洗液；血培养；尿培养；骨髓培养（阳性率高于血培养）；脑脊液培养；分泌物培养；脓液培养。血培养应抓住患者每次发热的时机，尤其寒战时，不必等到体温38.5℃以上；若体温始终在38.5℃以下，只要体温升高就抽血培养；如使用抗生素时还在发热，依然可以抽血培养。在FUO常见感染病因中，细菌感染占绝大多数（74%），而其中结核感染首当其中（54%），其次为败血症（19.8）[3]。（2）肿瘤：在导致FUO的肿瘤性疾病中，淋巴瘤最常见。我国一项研究统计了66例以FUO起病的淋巴瘤患者的临床资料，结果发现，此类患者病程较快，病情相对较重；结外侵犯较多，诊断难度相对较大，及时行淋巴结及结外组织活检有助于诊断[4]。淋巴结活检需要注意的问题：①应在使用激素前活检；②直径小于1 cm活检常无意义，直径1～2 cm可观察，直径大于2 cm活检意义大；③颈、颌下、腋下、滑车淋巴结活检意义大；④不建议穿刺，不要弄碎、挤压淋巴结；⑤有时需多次、多部位活检。（3）非感染非肿瘤炎症性发热：在排除感染和肿瘤性疾病病因后，才考虑风湿结缔组织疾病，常见包括RA、巨细胞动脉炎（GCA）、PMR、ANCA相关血管炎等，少见结节性多动脉炎（PAN）、Whipple病；其他还有成人Still病、自身炎症性疾病等（图1）。成人Still病在非感染性疾病所致FUO中是非常常见的一种病因，在诊断中，不可盲目套用分类标准，重点排除感染、血液病、淋巴瘤。对于年龄偏大或偏小、病程太短、体温不是特别高，白细胞和铁蛋白不高的患者，一定不要轻易诊断Still病。此外，不能用激素治疗有效作为判断风湿免疫病的依据。注意鉴别诊断。（4）其他疾病：包括内分泌病、皮肤病、药物热、功能性发热、肝炎、血栓、结节病等，也要进一步鉴别。在诊断过程中需要回答4个核心问题：①是感染，还是非感染？②是肿瘤，还是非肿瘤？③是风湿，还是非风湿？④是其他良性，还是非其他良性？考虑风湿结缔组织疾病之前一定要排除感染、肿瘤是FUO最重要的临床思维方式之一。热型：持续体温升高（esp.38℃以上），一般是炎症（除外中枢性发热）。1天内短暂性体温升高，可降至正常范围，且非常规律，一般是生理性体温波动。指标包括炎症指标（ESR，CRP）、血常规（WBC升高、PLT升高）和PCT。需要注意的是，这些指标变化并不具有特异性。WBC和PCT升高并不意味着都是感染，也可见于多种风湿疾病，如成人Still病、血管炎、炎性关节病等。ESR和CRP升高也不见得就是风湿病，感染和肿瘤也会升高。即使是疑难病例，非特征表现的常见病仍多于罕见病。注意把握常见病的特征表现。注意发现定位线索。重视病史、查体、病原学及病理的重要性。还要注意鉴别诊断。PET-CT和mNGS对于鉴别FUO具有重要意义。（1）嗜血细胞性淋巴组织细胞增生病（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）：HLH综合征是一种病理性免疫激活病，常与遗传缺陷有关。HLH病是以独特的免疫活化为主的HLH综合征，可能与特定的遗传和/或环境因素相关。HLH类似疾病，如巨噬细胞活动综合征（MAS），主要见于幼年特发性关节炎及其他风湿结缔组织疾病患者。（2）噬血细胞综合征（HPS）：凡持续高热患者出现一系或多系血细胞下降，均应警惕HPS。需严密监测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、血凝、乳酸脱氢酶和铁蛋白。若出现血细胞、Fib进行性下降，甘油三酯、铁蛋白（尤其>10000 ng/ml）、转氨酶、乳酸脱氢酶进行性升高，即使不符合2004年诊断标准，也应考虑已经合并HPS。该病的诊断关键在于医生的警惕性。另外，全身型幼年特发性关节炎（sJIA）可继发巨噬细胞活动综合征（MAS）。成人Still病也可出现MAS。
当FUO患者出现HPS时，应尽快寻找病因，争分夺秒安排检查，如病毒学检查、骨髓细胞学、骨髓液流式、活检（淋巴结/皮肤硬结）、PET-CT，尽量在使用激素前安排检查。若无机会深入检查，积极治疗，予激素冲击、VP16等，待患者病情稳定后再进一步查找病因。策略1. 随访观察。75%不能明确病因的FUO患者可自发缓解。最新的荟萃分析显示，FUO的自行缓解率约为20%（6%～45%）。PET-CT阴性的患者，20%～70%可自行缓解，预后良好。部分患者在随访过程中，有可能明确病因。随访时间越长，感染和肿瘤的可能性越小。策略2. 对症治疗，使用NSAIDs。根据患者的病情变化，决定下一步治疗方案。有学者观察37例FUO患者，使用NSAIDs后随访12个月，21例缓解。病例1，年轻女性患者，发热，反复询问病史发现关节痛，磁共振检查发现关节出现炎性改变，经骨科、风湿科等科室会诊后仍不能明确诊断，最终考虑可能为无菌性骨髓炎。在等待其他检查结果过程中，患者出现HPS。风湿免疫科医生认为此种情况不再考虑无菌性骨髓炎的诊断。回溯患者病史及各项检查结果，怀疑患者为Erdheim-Chester病（ECD），是一种非朗格汉斯组织细胞增生症，最终通过活检明确了ECD的诊断。该病例提示我们动态观察的重要性。病例2，发热，心脏彩超发现赘生物，诊断为急性感染性心内膜炎，在心外科行手术治疗，术后患者持续发热，WBC偏高，予经验性抗感染治疗，NGS等病原学检查均未发现病因。系统性血管炎相关自身抗体谱检查，核周型ANCA（pANCA）和髓过氧化物酶（MPO）检测，在三种不同的检测方法中，一种结果为双阳性，一种结果为双阴性，还有一种为一阳性一阴性。患者WBC偏高，炎症因子持续增高。风湿科会诊认为不符合风湿结缔组织疾病，然而其他疾病也无法解释。后尝试予小剂量激素治疗，患者WBC和炎症因子迅速下降，治疗好转出院。然而在出院后激素减量过程中，患者再次出现发热且伴四肢麻木，入院后诊断为ANCA相关血管炎。这是一个典型疾病的非典型表现，提示我们临床中不要被表象所迷惑。病例3，患者持续发热，肺部间断出现片状影，病程长达8年，先后在多家医院诊断为结核，然而抗结核治疗无效。患者持续发热，在外院入院前检查发现pANCA阳性，外院诊断为血管炎，予激素和抗感染治疗。患者治疗后好转出院。居家服用激素过程中感染加重，来我院就诊。住院后予气管镜检查及肺穿刺活检，活检发现慢性化脓性炎症，当时考虑是否为诺卡菌感染，遂行mNGS检测，结果证实为诺卡菌感染。予针对性治疗后好转出院，随访3个月，患者体温正常，肺部阴影吸收良好。最终确定患者近8年持续发热症状是因诺卡菌感染所致。因此，当实验室检查与临床不符时，病理结合mNGS能为诊断提供可靠依据。建议：在患者病情稳定时，尽量观察，予对症支持处理，同时积极寻找病原学，病因诊断是关键，而且必要的检查需要重复做。此外，病理学在诊断中极为重要。不建议：滥用激素和抗生素，以及没有指征地全面覆盖（抗病毒、细菌、真菌、结核等）。在积极寻找病原学的情况下，不要因经验性治疗而延误病理检查，也不要为了病理学检查而使疾病出现恶性进展。[1] Arnow P M, Flaherty J P. Fever of unknown origin[J]. Lancet, 1997, 350(9077):575-580.
[2 ]Horowitz H W. Fever of unknown origin or fever of too many origins?[J]. N Engl J Med, 2013, 368(3):197-199.
[3] Zhou G, Zhou Y, Zhong C, et al. FRetrospective analysis of 1,641 cases of classic fever of unknown origin[J]. Ann Transl Med, 2020, 8(11):690.
[4] Zhang J, Chen B, Xu X, et al. Clinical features of 66 lymphoma patients presenting with a fever of unknown origin[J]. Intern Med, 2012, 51(18):2529-2536.
- 河南省呼吸与危重症学会间质性肺疾病分会青年委员会副主任委员
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