侵袭性真菌病的治疗管理

熊伟川南昌大学第一附属医院发布于2024-05-29 浏览 4957 收藏

作者：熊伟川

单位：南昌大学第一附属医院呼吸与危重症医学科

住院患者侵袭性真菌病流行病学现状

侵袭性真菌病（IFD）的发病率在整体人群中呈逐年增加趋势。法国一项大型流行病学调查纳入2001—2010年35876例确诊为IFD的患者，分析IFD发病率、风险因素及死亡率等[1]。该流调结果显示：IFD总体发病率为5.9/10万人年，且10年之间IFD发病率呈明显升高趋势（P＜0.001）；念珠菌血症、侵袭性曲霉病（IA）、侵袭性毛霉病（IM）的发病率每年分别增加7.8%、4.4%、7.3%（P＜0.001）。IFD侵犯多疾病领域，基础疾病以血液病最为常见。上述法国流调数据显示，2001—2010年法国住院IFD患者危险因素中，血液系统恶性肿瘤占24.31%，慢性呼吸系统疾病仅占3.95%（图1）。国内一项研究对某院2007年1月至2012年10月130例深部真菌感染患者的血液实验室检查资料进行了回顾性分析，目的是了解深部真菌感染患者血液中病原菌的分布及耐药性情况。结果发现，研究期间在院内IFD患者基础疾病分布及构成中，血液病占28.46%，肺部感染占14.62%（图1）[2]。曲霉和念珠菌为IFD主要常见致病菌。2001—2010年间法国住院IFD患者菌种分布以曲霉为主（55.44%），其次为念珠菌（27.11%）和耶氏肺孢子菌（13.78%）（图2）。中国一项在接受化疗的血液系统恶性肿瘤患者中进行的多中心、前瞻性、非干预研究探讨了中性粒细胞减少（ANC< 500/mm3）与侵袭性真菌感染（IFI）的相关性[3]。该研究于2011年1—8月纳入了36家医院（包括2家儿童医院）血液科4889例患者，其中103例发生了IFD（19例确诊，84例疑似）。中性粒细胞减少者为2177例（44.5%），88例发生IFI（图2）。

图1 住院人群中IFD疾病分布

注：左图为法国研究[1]，右图为中国研究[2]

图2 住院人群中IFD主要常见致病菌

注：左图为法国研究[1]，右图为中国研究[3]

近年来，全球IA及IM的发病率显著增加。西班牙报道称，过去20年间，IA平均发病率为3.54/10万人年，且发病率逐年增加[4]，美国10年研究数据显示IA年增长率为4.4%[5]。不同研究数据显示：IM发病率自1990—1999年的12.9例/年，增长至2013—2015年的89例/年[6]。呼吸系统疾病患者是IA和IM的高发人群。慢性阻塞性肺疾病（COPD）、病毒所致重症肺炎等是IA的相关危险因素（表1）[7,8]，而呼吸道病毒感染、COPD等患者接受激素治疗与IM的发生密切相关；呼吸道病毒感染、因COPD等基础疾病而使用激素、糖尿病等因素促进毛霉在体内生长，增加感染发生风险（图3）[9]。

表1 侵袭性曲霉病相关危险因素

图3 侵袭性毛霉病的发生机制

重症病毒感染患者中IA及IM发病率更高。一项多中心回顾性研究提示：入住ICU前4周使用糖皮质激素、流感病毒感染是侵袭性肺曲霉病（IPA）的独立危险因素[10]，重症流感病毒感染患者IA发病率可达32%[8]。此外，重症新型冠状病毒感染（COVID-19）患者亦是IA和IM的高危人群。重症COVID-19患者更易并发IFD，其IA和IM的发病率分别为38%和1.6%[11]；且与疫情前相比，近年来IM发病率显著增加[12]。与COVID-19相关的肺曲霉病（CAPA）是一种严重的真菌感染。一项荟萃分析总结了48项研究数据，其中包括7047例患者，该研究介绍了有关CAPA的发病率、危险因素及预后等的文献现状。在纳入的2953例入住ICU的COVID-19患者中，已证实、可能或推定CAPA的合并发生率为15.1%[13]。

意大利一项为期10年的回顾性队列研究纳入了2009—2019年18个血液科室进行治疗的血液系统恶性肿瘤患者共11802例，确诊或临床诊断IFD患者538例（4.6%），研究评估了IFD发生率及临床结局，结果发现IFD所致的归因死亡率高达50%左右，其中毛霉病的归因死亡率为64%，曲霉病为42%，念珠菌血症为33%[14]。

住院患者侵袭性真菌病的耐药变迁

CHIF-NET研究是一项基于实验室的多中心侵袭性酵母菌感染研究，包括念珠菌血症。2020年研究报告了2015年8月至2017年7月的念珠菌血症监测结果，并与之前监测年份的数据进行了比较。结果显示：光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌对氟康唑的耐药率呈逐年上升趋势，光滑念珠菌对伏立康唑的耐药率呈逐年上升趋势；克柔念珠菌对伏立康唑的耐药率高达100%[15]。

2021年，CHIF-NET研究最新报道显示中国热带念珠菌对唑类药物敏感性9年持续下降。该研究分析了2009年8月至2018年7月在中国引起侵袭性念珠菌病的热带念珠菌（n=3702）的流行病学和抗真菌药物敏感性（图4）。总体而言，22.2%（823/3702）的分离株对氟康唑耐药，90.4%（744/823）对伏立康唑具有交叉耐药性，在监测的9年中，唑类药物的耐药率持续上升；两性霉素B对常见念珠菌株的总体活性良好，非野生型（NWT）率＜2%[16]。

图4 CHIF-NET研究2009-2018年热带念珠菌对唑类药物的敏感性趋势

白色念珠菌为我国主要耐药真菌，多数抗真菌药对曲霉活性较好。由北京大学刘伟教授团队牵头的一项联合全国9家三甲医院开展的CARST-Fungi研究分离出念珠菌269株，丝状真菌84株。其中，23株念珠菌对三唑类药物交叉耐药，包括9株白色念珠菌、8株热带念珠菌、4株光滑念珠菌、1株C. parapsilosis sensu stricto和1株C. metapsilosis。5株念珠菌为多药耐药，其中2株白色念珠菌和1株热带念珠菌对三唑类和5-氟胞嘧啶（5-FC）耐药；2株光滑念珠菌对棘白菌素和泊沙康唑耐药。我国1999—2019年监测数据表明，多数抗真菌药对曲霉活性较好；烟曲霉的抗性呈上升趋势，黄曲霉的抗药性呈下降趋势，土曲霉和黑曲霉的敏感性趋势稳定^[17]。数据提示，白色念珠菌对咪康唑、酮康唑和氟康唑为中间敏感性（MS），对唑类的敏感性相对较低。对卡泊芬净和两性霉素B最为敏感（表2）[15]。

表2 CHIF-NET研究中流行率>5%的念珠菌物种对各类抗真菌药物的药敏数据（敏感株/野生型%）

住院患者侵袭性真菌病的诊疗策略

一项单中心、回顾性尸检研究，对1989年1月1日至2003年12月31日期间接受尸检的1017例的血液系统恶性肿瘤患者资料进行分析。采用标准化的欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）标准于患者临终前诊断IFI，尸检时取无菌组织标本进行培养，并判定是否IFI致死等，以探究过去3个时间段（1989—1993年，1994—1998年，1999—2003年）该中心血液系统恶性肿瘤患者尸检证实的IFI的发生率变化趋势、临床及组织学特征。结果显示：死亡前未获得IFD诊断的患者占75%[18]。由此可见，IFD诊断困难，漏诊率很高。

我国2022年发布的《侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识》指出：IFD起病隐匿且临床症状不典型，早期诊断困难[19]。一项回顾性多中心队列研究纳入2009年1月1日至2016年6月30日间比利时和荷兰7个流感季入住ICU的432例患者，评估了ICU中流感肺炎患者IPA发病率以及流感是否是IPA的独立危险因素。该研究结果显示：在流感入院诊断为IPA的群体中，仅19%的患者确诊[20]。这也证实了IFD早期诊断难度大、确诊率低，为患者的治疗带来重重阻碍。

2016年美国感染病学会（IDSA）曲霉病诊断及治疗实践指南推荐：对于高度怀疑IPA的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗；对于长期中性粒细胞减少的高危患者，经广谱抗菌药物治疗仍发热，推荐进行经验性抗真菌治疗; 对于有侵袭性真菌感染证据的高危患者, 推荐行诊断驱动治疗(先发治疗)[21]。

多部指南推荐三唑类抗真菌药物广泛用于IFD的预防和治疗。伊曲康唑、伏立康唑【伏立康唑可用于预防接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的高危患者的侵袭性真菌感感染】、泊沙康唑可用于IFD预防。氟康唑可用于治疗部分念珠菌和隐球菌病【氟康唑可用于治疗隐球菌性脑膜炎，球孢子菌病，侵袭性念珠菌病，黏膜念珠菌病，包括口咽、食道念珠菌病，念珠菌尿及慢性皮肤粘膜念珠菌病；口腔卫生或局部治疗效果不佳的慢性萎缩型口腔念珠菌病（义齿性口炎）】；伏立康唑可用于IA的治疗，泊沙康唑可用于毛霉病的治疗，指南仅推荐伏立康唑和艾沙康唑作为IA的一线治疗。2016年IDSA侵袭性曲霉病临床实践指南、2017年欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）/欧洲医学真菌学联盟（ECMM）/欧洲呼吸学会（ERS）曲霉病管理指南[22]、2020年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第6次修订版）[23]指南均推荐伏立康唑是治疗IA的一线药物；2020 ECMM/国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）共识：COVID-19相关肺曲霉病的定义和管理推荐艾沙康唑或伏立康唑为肺曲霉病一线治疗方案[24]。2019年ECMM全球毛霉病诊断和管理指南推荐艾沙康唑和泊沙康唑作为毛霉病一线治疗方案[25]。2019年ESCMID和ECMM指南推荐氟康唑用于儿童患者侵袭性念珠菌病治疗[26]。2016年IDSA念珠菌病临床实践指南和2020年中国成人念珠菌专家共识指南推荐氟康唑用于念珠菌血症的治疗[27]。

目前有3类抗真菌药可用于治疗曲霉病：多烯类、唑类及棘白菌素类。曲霉病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官（肝和肾）功能、既往治疗以及病原菌耐药的风险。

表3 临床常用的抗IFD药物抗菌活性比较

在抗IFD药物选择：①初始治疗：选择伏立康唑；对于特定患者。如重度疾病，尤其是血液肿瘤或持续中性粒减少患者，许多专家可能考虑联合治疗，如伏立康唑+棘白菌素类。不能耐受伏立康唑或最好避开其不良反应时，可优选泊沙康唑和艾沙康唑。大多数指南不推荐常规使用联合治疗，缺乏明确的循证证据。②确诊治疗：选择伏立康唑，重症患者选择伏立康唑+棘白菌素类。③疑似但未确诊：若患者疑似感染侵袭性真菌、但未确诊IA，尤其是最近使用过伏立康唑或其他唑类药物，建议采用两性霉素B脂类制剂进行经验性治疗；治疗2周后出现临床改善，可降级为艾沙康唑或泊沙康唑治疗，而不是伏立康唑。④补救性治疗：对于难治性或进展性IA患者，以及尽管采用抗真菌药预防但感染仍出现或进展的患者，应积极且及时地尝试确定具体的真菌学诊断，取BALF进行病原学检测。在等待确诊期间，应根据经验将抗真菌治疗改为另一类药物(通常为两性霉素B脂质体)。如果确定曲霉是病原体, 可用伏立康唑或艾沙康唑或泊沙康唑联合棘白菌素类, 特别是在有药敏结果的情况下。

尚无临床数据支持：两性霉素B联合三唑类药物。曲霉病动物模型显示，与两性霉素B同时给药或连续给药时，三唑类药物可能拮抗两性霉素B的作用。在许多进展性疾病患者中，一些因素（如未控制的基础疾病）会导致临床治疗失败，而不是耐药性或药物无效。

IFD的治疗原则：初始恰当，足疗程治疗。既往有报道称，及时且恰当的抗真菌治疗可降低60%～90%的IFD患者死亡风险[28]。指南建议IA和IM患者应接受足够的长疗程治疗：对于IA，一般推荐至少6～12周，且根据患者临床严重程度、相关症状和体征改善情况以及免疫抑制状态改善程度决定是否停药[21,23]；对于IM，治疗至少3～6个月，治疗至免疫抑制永久性逆转及影像学检查提示完全缓解[25]。恰当的抗真菌药物是广谱覆盖可能的致病真菌、敏感率高，且疗效显著、安全性良好；此外，IA及IM患者需接受足疗程抗真菌治疗（数月甚至数年），因此条件允许时应及早转为口服序贯给药。

国内外权威指南推荐高危患者进行IFD预防。2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）癌症相关感染的防治指南[29]提出需要抗真菌预防的高危人群包括：allo-HSCT（包括脐血)；急性白血病：诱导/巩固/维持治疗；阿伦单抗治疗；移植物抗宿主病（GVHD）大剂量类固醇（>20 mg/d）；预期中性粒细胞减少>10天。2016年美国IDSA曲霉病诊断和管理实践指南[21]推荐应该使用抗真菌药物预防曲霉病高危人群包括：长期中性粒细胞减少；allo-HSCT伴GVHD；与GVHD相关的慢性免疫抑制患者在整个免疫抑制期内继续进行抗真菌预防。《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》[23]推荐具有IFD高危因素的患者应行抗真菌预防治疗，如：allo-HSCT治疗患者、急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者、预计粒缺持续超过10天的患者、伴有严重粒缺或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗或HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者等。

小结

IFD整体发病率逐年增加，基础疾病以血液系统恶性肿瘤最常见。IFD归因死亡率高达50%左右，其诊断困难，漏诊率高，目前预防治疗是IFD全程管理的关键步骤，权威指南推荐高危患者进行预防。早诊早治至关重要，为了获得最佳治疗，应早期诊断并早期启动抗真菌治疗。来自耐药率较高地区或伏立康唑治疗无效的烟曲霉感染患者；某些对抗真菌药敏感性降低的曲霉菌种感染患者的用药。对于经培养、半乳甘露聚糖抗原检测或组织病理学确诊IA患者，初始治疗建议使用伏立康唑，而不是其他抗真菌药（Grade 2C）。对于重度或进展性疾病患者，建议先给予2周的伏立康唑+棘白菌素类联合治疗，再过渡至伏立康唑单药治疗（Grade 2C）。初始治疗无效时，我们倾向于根据个体情况进行补救性治疗。对于大多数患者，在等待确诊期间，可根据经验将抗真菌治疗换为另一类药物，通常是两性霉素B脂质体。对于最初接受唑类单药治疗或两性霉素B脂质体确诊曲霉病患者，通常选用伏立康唑或另一种唑类药物（艾沙康唑或泊沙康唑）＋棘白菌素类进行联合治疗。

参考文献

向上滑动阅览

[1] Bitar D, Lortholary O, Le Strat Y, et al. Population-based analysis of invasive fungal infections, France, 2001-2010[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20(7):1149-1155.

[2] 蔡文莹, 鲁长明, 孙九峰, 等. 130例深部真菌感染患者血液中病原菌分布及耐药性情况分析[J]. 热带医学杂志. 2013, 13(12):1480-1482.

[3] Li Y, Xu W, Jiang Z, et al. Neutropenia and invasive fungal infection in patients with hematological malignancies treated with chemotherapy: a multicenter, prospective, non-interventional study in China[J]. Tumour Biol, 2014, 35(6):5869-5876.

[4] González-Garcia P, Alonso-Sardón M, López-Bernus A, et al. Epidemiology of aspergillosis in hospitalised Spanish patients-A 21-year retrospective study[J]. Mycoses, 2021, 64(5):520-527.

[5] Zilberberg MD, Harrington R, Spalding JR, et al. Burden of hospitalizations over time with invasive aspergillosis in the United States, 2004-2013[J]. BMC Public Health, 2019, 19(1):591.

[6] Pham D, Howard-Jones AR, Sparks R, et al. Epidemiology, Modern Diagnostics, and the Management of Mucorales Infections[J]. J Fungi (Basel), 2023, 9(6):659.

[7] von Lilienfeld-Toal M, Wagener J, Einsele H, et al. Invasive Fungal Infection[J]. Dtsch Arztebl Int, 2019, 116(16):271-278.

[8] Salazar F, Bignell E, Brown GD, et al. Pathogenesis of Respiratory Viral and Fungal Coinfections[J]. Clin Microbiol Rev, 2022, 35(1):e0009421.

[9] Sharma B, Nonzom S. Mucormycosis and Its Upsurge During COVID-19 Epidemic: An Updated Review[J]. Curr Microbiol, 2023, 80(10):322.

[10] Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(10):782-792.

[11] Hoenigl M, Seidel D, Sprute R, et al. COVID-19-associated fungal infections[J]. Nat Microbiol, 2022, 7(8):1127-1140.

[12] Dam P, Cardoso MH, Mandal S, et al. Surge of mucormycosis during the COVID-19 pandemic[J]. Travel Med Infect Dis, 2023, 52:102557.

[13] Feys S, Almyroudi MP, Braspenning R, et al. A Visual and Comprehensive Review on COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA)[J]. J Fungi (Basel), 2021, 7(12):1067.

[14] Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study[J]. Haematologica, 2006, 91(8):1068-1075.

[15] Xiao M, Chen SC, Kong F, et al. Distribution and Antifungal Susceptibility of Candida Species Causing Candidemia in China: An Update From the CHIF-NET Study[J]. J Infect Dis, 2020, 221(Suppl 2):S139-S147.

[16] Wang Y, Fan X, Wang H, et al. Continual Decline in Azole Susceptibility Rates in Candida tropicalis Over a 9-Year Period in China[J]. Front Microbiol, 2021, 12:702839.

[17] Yang X, Chen W, Liang T, et al. A 20-Year Antifungal Susceptibility Surveillance (From 1999 to 2019) for Aspergillus spp. and Proposed Epidemiological Cutoff Values for Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus: A Study in a Tertiary Hospital in China[J]. Front Microbiol, 2021, 12:680884.

[18] Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003)[J]. Haematologica, 2006, 91(7):986-989.

[19] 中国医药教育协会真菌病专业委员会,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京大学第一医院）,国家血液疾病临床医学研究中心（北京大学人民医院）. 侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(2):134-141.

[20] Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(10):782-792.

[21] Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(4):e1-e60.

[22] Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline[J]. Clin Microbiol Infect, 2018, 24 Suppl 1:e1-e38.

[23] 中国医师协会血液科医师分会, 中国侵袭性真菌感染工作组. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）[J] . 中华内科杂志, 2020, 59 (10):754-763.

[24] Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A, et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance[J]. Lancet Infect Dis, 2021, J21(6):e149-e162.

[25] Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Lancet Infect Dis, 2019, 19(12):e405-e421.

[26] Warris A, Lehrnbecher T, Roilides E, et al. ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children[J]. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(9):1096-1113.

[27] 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组. 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识 [J] . 中华传染病杂志, 2020, 38 (1):29-43.

[28] 叶先平, 朱美英, 刘璐璐, 等. 慢性阻塞性肺疾病并发侵袭性肺曲霉病诊治策略. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(4):392-395.

[29] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. Version 3. 2022.

作者介绍