专题：脓毒症微循环障碍应对策略

李双凤郑州大学附属郑州中心医院RICU 发布于2024-11-28 浏览 3294 收藏

作者：李双凤

单位：郑州大学附属郑州中心医院RICU

一、概述

脓毒症（Sepsis）定义为针对感染的失控宿主反应所致的威胁生命的器官功能障碍。脓毒性休克（Septic shock）是感染导致的循环、细胞、代谢的明显异常，是脓毒症的严重亚型。脓毒性休克的本质涉及大循环紊乱、微循环紊乱和细胞代谢紊乱。在脓毒性休克中，我们首先关注的还是大循环的评估，包括氧输送、全身血流量以及灌注压力的评估。脓毒症指南建议将目标设为平均动脉压（MAP）65 mmHg，并使乳酸正常化。但临床实际发现即使一些脓毒症患者的宏观血流动力学参数已经达标，但最终仍进展至多器官功能障碍综合征（MODS）甚至死亡。究其原因在于复苏后系统血流动力学指标已改善，但仍存在微循环障碍。所以，对于休克复苏，目前主张以流量为核心的复苏策略，即休克复苏过程中大循环被纠正后，保证微循环的恢复。微循环作为联系大循环和细胞间的桥梁，一方面，大循环是微循环复苏的基石；另一方面，休克复苏终点是恢复细胞氧代谢和器官功能。所以，休克复苏已经进入关注微循环的时代。

心血管循环的最小单位被定义为微循环，它是一个由直径＜100 μm的不同大小的毛细血管组成的网络，包括微动脉、后微动脉、直通微血管、真毛细血管、动-静脉吻合支（分流血管）、微静脉。微循环最根本的功能是进行血液和组织之间的物质交换。微循环障碍（microcirculatory disturbance）主要是指直径＜100 μm的微血管灌注以及氧供氧耗等发生障碍。微循环低灌注的影响因素主要有灌注压改变、内皮细胞功能障碍、红细胞变形性降低、纤维素沉积、白细胞/血小板黏附增加。微循环障碍在脓毒症组织缺氧和器官衰竭的发病机制中起关键作用。

二、脓毒症微循环障碍病理生理

脓毒症微循环障碍的机制主要是：病原体入侵导致免疫反应失衡，进而引起大量炎症介质释放，引发内皮细损害，表现为血管节律性舒缩性丧失，毛细血管渗透性增加；白细胞聚集、血小板沉积以及凝血级联激活诱发微血栓的形成，这些都会导致微循环障碍，最终引起多器官功能衰竭。文献表明，脓毒症影响微循环低灌注的因素还有内皮细胞活化、水肿形成、红细胞变形能力降低以及开启动静脉分流等。由此可见，微循环功能障碍是内皮细胞、糖萼和内皮血管屏障功能障碍的主要结果，可导致器官衰竭。

脓毒症微循环障碍多器官衰竭的主要表现：①神经系统：意识状态改变，精神错乱，定向障碍；②呼吸系统：低氧血症，氧合指数降低；③心血管系统：低血压，皮肤花斑，微循环改变，在休克时还会表现为乳酸升高，超声心动图改变。④肝脏系统：肝酶和胆红素升高；⑤肾脏系统：少尿，血肌酐升高，血尿素氮升高，生物标志物升高；⑥血液系统：血小板降低，弥散性血管内凝血（DIC），严重情况下可以出现瘀斑。

在脓毒症多器官功能障碍中，除了上述六大系统，我们还不能忽视肠道功能障碍，以及其对远端器官的损伤。在脓毒症和脓毒性休克中存在动脉低血压和血容量减少，同时应用血管加压药，会导致肠道灌注不足以及微循环改变，引起上皮细胞修复能力下降，黏膜完整性改变。此外，在脓毒症和脓毒性休克中，因为抗生素的应用以及宿主因素和全肠外营养的影响，导致肠道菌群的改变，会导致炎症反应伴或不伴病原体直接作用，诱发上皮细胞凋亡增多和通透性增加，也会引起肠黏膜完整性改变。一旦肠黏膜的完整性遭到破坏，病原体相关分子（PAMPs）和病原体就会移位至门静脉循环系统，最终导致远端器官（肾、肺和肝等）损伤。

脓毒症凝血病是一种血栓性凝血病，其发生机制主要有三条途径：第一条途径，促炎因子诱导内皮细胞及单核细胞组织因子表达进而诱发凝血途径，使凝血酶生成增多，纤维蛋白网络形成。第二条途径，直接激活纤维蛋白溶解酶抑制剂，使过量的凝血酶产生和/或使缺陷的纤维蛋白降解。第三条途径，失调的免疫血栓过度激活凝血，引起DIC并导致主要组织损伤。

三、脓毒症微循环障碍分型及监测

脓毒症微循环障碍主要分为四种分型：1型（异质型）：瘀滞的毛细血管紧挨着流动的毛细血管，通常与内皮损伤有关，这也是脓毒症的典型表现；2型（稀释型）：携氧红细胞数量减少将导致氧向组织的扩散距离增加；3型（淤滞型）：中心静脉压升高或者去甲肾上腺素的过度使用可能会导致微循环瘀滞；4型（组织水肿型）：毛细血管渗漏增加引起的组织水肿导致氧扩散距离增加，氧运输减少。

脓毒症微循环的监测方法有三种：①临床表现间接评估，常用指标有：皮肤温度梯度，毛细血管再充盈时间（CRT），花斑，外周灌注指数（PPI），乳酸及乳酸清除率，组织血氧饱和度、混合静脉血氧饱和度和中心静脉血氧饱和度，动静脉二氧化碳分压差，多糖包被生物标志物，甲襞微循环检查，尿量，意识状态和精神状态；②可视化手段直接监测，包括手持式电子显微镜[侧流暗场（SDF）、入射暗场（IDF）]，激光多普勒成像，近红外光谱成像；③以超声为基础评估，包括超声心动图和各器官多普勒超声。

1. SDF

SDF成像原理：特定波长的光被红细胞中所含的血红蛋白吸收，较深的组织层反射光可以使血管可视化。2018年欧洲危重病医学会（ESICM）发表了评估患者舌下微循环的共识以及图像采集和分析的推荐规范。目前已经引入了第三代视频显微镜，称为入射暗场（IDF），能获得高质量、更清晰、分辨率和改进放大率的图像。但无论是二代的SDF还是三代的IDF都具有一定的局限性，例如：图像采集和分析方面的困难；关于舌下黏膜作为重要器官微循环灌注窗口的可靠性；微血管中变量缺乏明确的定义等。

SDF的图像分析步骤根据De Backer半自动分析方法分为五步，最后出具报告。脓毒性休克舌下微循环的主要特征是灌注不足和流量异质性增加。微循环监测指标包括灌注血管比例（PPV）、微血管血流指数（MFI）、总血管密度（TVD）、灌注血管密度（PVD）、时间空间图（STD）、异质性指数（HI）。

2004年De Backer等在Crit Care Med 杂志发表了一项关于脓毒性休克患者小血管灌注比例与生存时间关系的研究，该研究发现存活者、死于休克者、死于多器官功能衰竭（MOF）患者的小血管灌注比例三者间的进展有明显差异，仅存活组患者治疗后小血管灌注比例较基础值显著升高，提示小血管灌注与休克或MOF所致死亡密切相关。后来De Backer历经10余年通过SDF技术，表明脓毒症患者的存活率随PPV下降而下降，证实PPV是预测脓毒症患者预后的指标，强于大循环参数。研究发现：与死亡组比较，存活组PVD、PPV、MFI均明显增加，使用血管加压素比例明显下降，PPV预测预后的ROC曲线下面积最大（0.818），提示微循环参数与预后关系密切。随着PPV的升高，生存率明显上升，提示PPV与生存率密切相关，是严重脓毒症患者尤其是早期患者生存的独立预测因子。

2020年发表的一项研究发现，脓毒性休克生存组和死亡组，健康者和脓毒性休克者之间异质性流动指数（HI）存在显著差异，脓毒性休克死亡组HI高于生存组，脓毒性休克组HI高于健康组。2021年发表的一项诊断为休克患者中监测微循环早期变化研究显示，PPV随着治疗进展而出现明显改善。笔者团队开展的研究监测ΔPPV及多配体蛋白聚糖-1（SDC-1）在脓毒性休克合并ARDS患者中的水平，研究发现：死亡组第6、24、72小时的ΔPPV均低于生存组；ΔPPV和SDC-1对脓毒性休克合并ARDS患者28天预后有预测价值。此外，第72小时的ΔPPV联合SDC-1的曲线下面积最大，提示在本研究动态监测的几个时间点第72小时的指标联合对预后的预测价值更大。另外, 笔者团队另一项关于乳酸清除率联合SDC-1对脓毒性休克并ARDS预后的预测价值研究发现, 24小时血乳酸清除率(LCR)、24小时SDC-1、72小时SDC-1、24小时LCR联合24小时SDC-1均对脓毒性休克并ARDS患者的28天预后有预测价值, 且24小时LCR联合24小时SDC-1具有最大的曲线下面积。

四、脓毒症微循环障碍应对策略

在休克复苏中，目前比较关注“大循环-微循环”偶联的提出与内涵，也就是在脓毒性休克早期，大循环和微循环是异常的。复苏后根据其变化分为以下五种情况：①复苏后大循环和微循环均恢复正常，提示偶联高度一致，早期复苏成功，可以考虑进入反向复苏阶段；②复苏后大循环和微循环均异常，提示偶联高度一致，但早期复苏失败，需要继续大循环复苏；③复苏后大循环恢复正常，微循环较初始时点显著改善但未恢复正常，说明偶联中度一致，需要继续维持目前的治疗，并且密切监测微循环的变化；④复苏后大循环恢复正常，微循环较初始时点轻度改善，提示偶联轻度一致，需要优化大循环的目标（灌注压、血流量的个体化设置等），去除微循环的潜在损害因素，优化微循环（控制感染，应用扩血管药物等）；⑤复苏后大循环恢复正常，微循环未改善甚至继续恶化，提示偶联性丧失，需要调整治疗方向和策略。

在休克复苏中，主要强调以流量为核心的复苏策略。该流量既包含血流量又包含氧流量，以及整体流量和局部流量，整体流量评估流程见图1。也有研究进一步优化了微循环的临床管理，包括大循环复苏、乳酸水平管理、保障内皮细胞屏障功能、早期使用抗生素等（表1）。

图1 整体流量评估流程

表1 微循环的临床管理

在复苏过程中也应密切做好评估的监测，需要将舌下微循环的监测与整体的血流动力学监测相结合，也就是大循环与微循环评估的结合。大循环方面，需要做好心输出量、每搏量、全心舒张末期容积（GEDV）、血管外肺水（EVLW）、中心静脉压（CVP）、肺动脉楔压（PAOP）、脉压变异度、心率、心脏超声等的评估，微循环则需要关注舌下微循环、混合静脉血氧饱和度（SvO2）、静脉-动脉二氧化碳分压差（Pv-aCO2）、血乳酸、毛细血管再充盈时间、皮肤花斑、组织水肿、躯干到指端温差、尿量的评估。此外，还要做好液体的平衡管理。

在脓毒性休克1小时bundle、3小时bundle的基础上，也有学者对脓毒性休克的早期液体复苏进行了总结，如图2所示。

图2 脓毒性休克的早期液体复苏

2023年发表在Front Med 杂志的“脓毒症中微循环引导的复苏策略——下一个前沿”一文中也给出了一些优化的流程（图3）。第一步：关注患者组织低灌注情况，如果患者存在下列组织低灌注，则进入第二步：判断其是否存在低血容量情况，分别从大循环和微循环两方面评估液体反应性。如果患者有液体反应性，则进行液体复苏，然后再次评估其大循环和微循环情况。液体复苏后，如果大循环和微循环均改善，再滴定合适的目标液体量来维持；如果大循环改善，微循环没有改善，就要停止输注液体。然后进入第三步：评估其是否存在动脉低血压。与此同时，如果在低血容量评估过程中，大循环没有液体反应性，也要进行第三步。如果此时患者MAP升高，微循环改善，就要重新评估患者组织低灌注的原因；如果患者MAP升高，微循环未改善，则需评估患者是否存在心脏功能障碍；如果MAP下降，微循环未改善，需要加用血管活性药物，此后还需要进行大循环和微循环的评估。加用血管活性药物后，如果MAP升高且微循环改善，则滴定合适的血管活性药物剂量来维持血压；如果MAP升高但微循环未改善，则进入第四步：评估是否存在心功能障碍。经过评估后，如果患者心脏功能尚可但微循环未改善，则进入第五步：评估是否存在内皮细胞糖萼功能紊乱，需要考虑其他改善微循环的辅助疗法。如果患者心脏功能和微循环均未改善，就需要加用正性肌力药物，然后再评估大循环和微循环情况，如果大循环和微循环均改善，则滴定正性肌力药物的合适剂量；如果大循环改善或没有改善，微循环没有改善，也要进入第五步。在整个评估过程中不能忽略第六步: 患者是否存在贫血和低氧血症, 如果患者Hb＜7 g/dl, 要予以输血; 如果患者PaO2＜80 mmHg, 则予以供氧, 同时避免高动脉氧的发生。

图3 微循环指导下脓毒症复苏的优化流程

对于改善脓毒症微循环障碍的策略包括: ①血液净化吸附, 保护内皮、恢复血管屏障; ②改善微循环的药物, 包括抗凝/抗血小板治疗, 扩血管治疗, 654-2, 激素, 维生素C, 白蛋白, 血浆, 罂粟碱, 免疫球蛋白; ③保温及其他措施。

五、总结

脓毒症是一种微循环紊乱，脓毒症微循环障碍的机制是感染导致宿主免疫反应失调，释放大量内源性炎症介质，内皮细胞受到损伤，毛细血管渗漏增加，凝血级联激活，形成微血栓等，引起微循环障碍并最终导致多器官功能障碍。在脓毒性休克复苏过程中，需要注意在改善大循环的同时亦要改善微循环。脓毒性休克中存在大循环-微循环失偶联状态，大循环需与微循环相结合进行整体血流动力学评估，在优化大循环的同时，当存在失偶联时，应考虑一些辅助策略，例如：血液滤过吸附、抗凝、扩血管、激素、蛋白、血浆等来改善微循环。脓毒症微循环障碍的应对策略仍需进一步探索研究。

参考文献

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作者介绍

李双凤

郑州大学附属郑州中心医院RICU主治医师，诊疗组长。河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会青年委员会副主任委员，河南省康复医学会重症康复分会委员，河南省生物医学工程学会体外生命支持委员会委员。专业方向：呼吸危重症，擅长重症肺炎、AECOPD、ARDS、多脏器功能障碍、脓毒性休克等疾病的救治。

*本文根据“重症肺言·空中大查房”第四十七期视频整理。

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