汇报： 吕辉迎
患者男性，47岁。主诉：反复咳嗽气喘3月余，加重伴咯血5天。 入院前3月余，患者无明显诱因出现咳嗽咳痰，痰呈黄绿色黏稠样，量中，可咳出，感右侧胸痛，伴活动后稍感气促，无畏冷、发热，无咯血、无盗汗、消瘦，无尿频、尿急。外院胸部CT平扫：考虑右肺上叶结核，右肺上叶不全性不张，右肺上叶肺大疱，空洞及多发支气管扩张，空洞内新见液平面，霉菌感染不除外；肺气肿；右肺中下结核不除外；左肺上叶陈旧病灶，左肺上叶肺大疱；纵隔淋巴结稍增大，当地医院予抗感染治疗后咳嗽咳痰较前改善后出院。期间仍稍感气喘咳嗽，未再重视及诊治。 1月余前因"右侧药物股骨头坏死"于当地医院行"右侧人工髋关节置换术"，术后出现气喘，期间完善相关检查考虑“右上叶支气管胸膜瘘”。后就诊外院行"右上叶支气管胸膜瘘活瓣封堵术", 于右上叶前段置入2枚、右上叶后段置入2枚活瓣支架 （图1） ，活瓣状态良好，瓣膜开放良好，行右侧胸腔闭式引流、抗感染治疗，辅以止咳化痰等处理，症状好转后出院。
图1 右上叶后段2枚活瓣支架
5天前无明显诱因出现咯血（量不详 ），伴胸闷，未予重视。2天前突发意识不清，被送至当地医院，血气分析：pH 6.78，PaO 2 54 mmHg，PaC O 2 107 mmHg。当地医院行气管插管+有创呼吸机辅助通气，支气管镜检查后未发现活动性出血，予吸除血块，复查血气分析未见改善，心率增快至200次/min左右，期间完善甲功三项：促甲状腺激素(TSH)＜ 0.005 mIU/L, 三碘甲状腺原氨酸(T 3 ) 13.79 pmol/L, 甲状腺素(T4 ) 35.07 pmol/L, 当地医院考虑不排除存在"甲亢危象"，予激素处理后急诊我院, 为进一步治疗急诊拟"咯血"收治入院。 患者自发病以来，精神、饮食、睡眠欠佳，大小便如常，体重无明显变化。 20余年前诊断为“强制性脊柱炎”，长期服药（具体欠详），现已停药。9年发现肺结核，经规范化抗结核治疗9个月，复查后停用。7年前甲状腺功能亢进病史，平日规律口服“甲硫咪唑”，当地医院随访，目前已停药。4年前因“左侧药物性股骨头坏死”于外院行"左侧人工髋关节置换术"。1月余前因"右侧药物性股骨头坏死"于外院行"右侧人工髋关节置换术"。 有吸烟嗜好，吸烟20余年，1包/天，现已戒烟，无饮酒史。家族史、婚育史均无特殊。 体温36.5℃，脉搏73次/min，血压99/54 mmHg，气管插管状态，接有创呼吸机辅助通气，右胸部接胸腔闭式引流管，水封瓶内可见气泡冒出，呼吸动度不一致，双侧语颤不对称，未触及胸膜摩擦感。左肺呼吸音粗，右肺呼吸音稍低，未闻及干/湿啰音及胸膜摩擦音。心率73次/min，律齐，未闻及瓣膜杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音4次/min，双下肢无浮肿。 一般检查：血气分析（F iO 2 50%）：pH 7.32（↓），PaCO 2 52.3 mmHg（↑），PaO 2 129 mmHg（↑），氧合指数258 mmHg。血常规：WBC 13.3×10 9 /L（↑），NEU% 91.9%（↑），NEU 12.19× 10 9 /L（↑），RBC 3.1×10 12 /L（↓），Hb 75 g/L（↓），PLT 353×10 9 /L（↑）。生化：Na+ 148.7 mmol/L（↑），AST、ALT、BUN、CREA 均正常。凝血筛查：INR 1.28（↑），PT 14.5 s（↑），D-Dimer 3.8 μg/ml（↑）。NT-proBNP 3566 pg/ml（↑）。cTnT、尿常规、粪便常规正常。 肿瘤指标：细胞角蛋白19片段4.09 ng/ml（↑），CA724、NSE、AFP、CEA、CA199、胃泌素释放肽前体、总前列腺特异性抗原正常。 炎症指标：ESR 54 mm/h(↑)，CRP 42.37 mg/L(↑) ，PCT 6.34 ng/ml(↑) ，IL-6 6.67 pg/ml(↑) ，IL-10 6.05 pg/ml(↑) 。 病原学检查：结核感染T细胞检测、结核分枝杆菌RNA实时荧光恒温扩增检测阴性。血G试验、GM试验均阴性。 传染病四项：乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋病毒抗体、梅毒特异性抗体均阴性。 甲功六项：游离三碘甲状腺原氨酸（FT 3 ）4.82 pmol/L，游离甲状腺素（FT 4 ）37.2 pmol/L(↑) ，促甲状腺激素（TSH）＜0.005 mIU/L(↓)，抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TGAb）＞4000 IU/ml(↑) ，抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPOAb）288 IU/ml(↑) ，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）8.7 IU/L(↑) 。床边心电图：窦性心动过速；ST-T改变；U波改变。 心脏彩超：左室射血分数（LVEF）68%，轻度三尖瓣反流。 床边消化系彩超：肝左外叶含液性病变—囊肿？胆、胰腺、脾所示部分未见明显异常。 床边泌尿系彩超：膀胱未充盈，膀胱、前列腺显示不清；双肾、双输尿管所示部分未见明显异常。 胸部CT：右肺上叶可见大疱及肺气肿，密度增高影，内有积气；双肺散在少许炎症 (图2) 。
图2 患者入院后胸部CT（2023-12-11）
初步诊断
咯血待查；右上叶支气管胸膜瘘，活瓣支架植入术后；Ⅱ型呼吸衰竭；肺部感染；甲状腺功能亢进；心功能不全；窦性心动过速；强直性脊柱炎；中度贫血；陈旧性肺结核；双侧药物性股骨头坏死术后。
2020年发表的《咯血诊治专家共识》对咯血的病因进行了较为详细的总结：①气道疾病：慢性支气管炎、支气管扩张、气管支气管结核、支气管结石、原发性支气管癌、良性支气管肿瘤、气道异物、支气管溃疡、支气管囊肿、外伤性支气管断裂等；②肺源性疾病：肺炎、肺结核、肺脓肿、肺真菌病、肺癌及恶性肿瘤肺转移、寄生虫病（肺阿米巴病、卫氏并殖吸虫病、肺棘球蚴病）、尘肺、硅沉着病、其他尘肺、肺囊肿、肺梅毒、肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症等；③心肺血管疾病：心脏瓣膜病、肺梗死、肺动脉高压、单侧肺动脉发育不全、肺动静脉瘘、肺隔离症、支气管动脉和支气管瘘、先天性心脏病（房间隔缺损和动脉导管未闭）、心力衰竭；④结缔组织病和血管炎：系统性红斑狼疮、ANCA相关性肺小血管炎、结节性多动脉炎、白塞氏综合征、干燥综合征、肺出血肾炎综合征；⑤血液病：血小板减少性紫癜、白血病、血友病、凝血障碍及弥散性血管内凝血等；⑥全身性疾病：急性传染病（流行性出血热、肺出血性钩端螺旋体病）、其他（子宫内膜异位症、特发性咯血等）；⑦药物和毒物相关性咯血：抗甲状腺药物、抗凝药物、抗血小板药、非甾体类抗炎药物及灭鼠药物等；⑧有创性检查和治疗术：经皮肺活检、支气管镜下组织活检、介入治疗，如射频消融治疗、应用血管内皮生长因子抑制剂治疗肺癌时。 （1）结合患者感染指标升高等结果, 考虑感染。肺泡灌洗液(BALF)mNGS结果回报: 铜绿假单胞菌(序列数31891), 白念珠菌(序列数298)。 （2）患者支架置入术后，考虑可能存在支架感染或支架位移引起的出血。 （3）患者有甲亢病史，也可能是药物相关性血管炎引起的出血。 药物相关性血管炎目前尚无统一的诊断标准，与ANCA相关血管炎关联最紧密的药物是用于治疗甲亢的药物（如：丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑、卡比马唑）、肼屈嗪和米诺环素。丙硫氧嘧啶可仅表现为非特异性全身症状（如发热、乏力、关节痛），也可出现肺泡出血、肾衰竭等严重脏器受累，及时停药往往可使病情缓解，而对于危重患者需要加用激素和免疫抑制剂治疗。导致血管炎的药物主要集中在丙硫氧嘧啶，甲硫咪唑较少。 本例患者既往服用的治疗甲亢的药物是 "甲硫咪唑" ，因此可以排除药物相关性血管炎。 （4）自身免疫相关检查：抗核抗体滴度1:100，抗Ro-52抗体弱阳性，抗着丝点蛋白B抗体弱阳性。 （5）胸膜瘘活瓣支架损伤引起出血。入院后气管镜检查发现 （图3） ：气管下段及左右主支气管见血凝块阻塞，予吸除气管下段及左主支气管及远端各分支血凝块，吸除后未见明显活动性出血，未见新生物、狭窄；右上叶血凝块阻塞，未吸引，右中间支气管及远端各分支部分血块阻塞管腔，未吸引。 呼吸支持：有创呼吸机辅助通气（模式为P-A/C，参数设置：频率20次/min，PEEP 5 cmH 2 O，FiO 2 45%，吸气压力20 cmH 2 O，患者数据：潮气量402～422 ml，分钟通气量12.1～12.7 L/min，呼吸频率30～32次/min。 抗感染：哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h（ 2023年 12月12-14日）；后根据mNGS结果（铜绿假单胞菌和白念珠菌），将抗感染方案调整为美罗培南1 g q8h、硫酸阿米卡星600 mg qd、氟康唑400 mg qd抗真菌（ 2023年12月14-22日 ）。 其他：甲巯咪唑抑制甲状腺素合成、普萘洛尔控制心室率、甲泼尼龙40 mg qd 抗炎，辅以止血、降肺动脉压、利尿、保胃、补充人血蛋白、营养支持等处理。 在治疗过程中， 复查血常规提示血红蛋白下降至67 g/L，胸腔引流管持续有气泡冒出，并有血性液体引流出。期间反复出现窦性心动过速，心率波动于170～190次/min，回抽胸腔引流管抽出血凝块，因存在甲亢，故未行支气管动脉栓塞术。 右主气管见暗红色血性分泌物完全堵塞管腔, 予吸除后仍可见右上叶、右中间支气管血性分泌物堵塞, 予继续吸除后, 见右中叶、右下叶各管腔通畅, 右上叶前段内侧支及外侧支均可见一单向活瓣支架在位, 右上叶后段后支开口见一单向活瓣支架在位, 周围暗红色血性分泌物溢出。患者在外院于 右上叶后段置入2枚活瓣支架, 但此时仅有1枚支架, 考虑支架脱落到 胸腔内 。 根据胸部CT及镜下改变，于右中叶、右下叶行支气管肺泡灌洗术，标本送检病原学检查；以MTN-SRB三腔球囊封堵右上叶，见水封瓶引流气体消失，封堵右上叶尖段及后段见水封瓶引流气体无减少。术中出血约10 ml，予止血球封堵右上叶后段，后未见明显活动性出血。术顺，术后安返病房。 问题2： 关于胸膜瘘的呼吸机参数选择？胸腔闭式引流（粗管）负压持续吸引后，效果不佳，有何方法？
支气管胸膜瘘的漏气量主要取决于两侧跨肺压的压力梯度以及持续时间，如果两侧跨肺的压力梯度比较大，漏气就会比较明显。可以通过降低吸气峰压、使用较低潮气量、降低呼气末正压、缩短吸气时间和降低呼吸频率，同时最大限度地减少胸膜内负压等策略，尽量减少通过支气管胸膜瘘的气流。对于难治性病例，临床医生还可以考虑对适当的患者进行肺隔离、独立肺通气或体外膜肺氧合（ECMO），以及通过高级支气管镜放置瓣膜或闭塞装置进行治疗。
调整胸腔内压力可以减少或消除持续性漏气，应避免过度的胸腔内负压，而添加胸腔内正压则需因人而异，如果胸管设置为水封或胸腔内正压，应密切监测患者是否出现张力性气胸和胸膜内感染。 有创机械通气治疗（模式为P-A/C，参数设置为：频率20次/ min，PEEP 5 cmH2 O，FiO 2 50%，吸气压力20 cmH 2 O；患者参数：潮气量402～422 ml，分钟通气量12.1～12.7 L/min，呼吸频率30～32次/min。 清除气道血块后，逐渐下调呼吸机参数：FiO 2 40%，吸气压力12 cmH 2 O，频率12次/min，PEEP 5 cmH 2 O，PS 12 cmH 2 O；患者参数：潮气量332～424 ml，分钟通气量8.7～9.7 L/min，呼吸频率20～21次/min，患者期间未再出现心率增快。 患者入院后完善呼吸道分泌物培养提示多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA），对阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、头孢他啶阿维巴坦敏感。真菌培养结果为白念珠菌。 问题3： 药敏结果提示MDR-PA，美罗培南MIC为4 mg/L，中介，是否需要调整抗感染方案？临床上经常出现炎症指标改善但患者临床症状未缓解的情况，此时应如何处理？如何制定下一步治疗方案？
2012年Clin Microbiol Rev 杂志发表的综述文章纳入来自15项研究共计50例耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）患者，均接受了碳青霉烯类药物单药治疗（美罗培南或亚胺培南），结果发现，使用碳青霉烯类药物单药治疗，MIC≤8 mg/L时的失败率显著低于MIC>8 mg/L（28.6% vs. 75.0%，P =0.02），MIC达到8 mg/L时，仍有66.7%的患者治疗成功。 经过美罗培南+硫酸阿米卡星+氟康唑抗感染治疗后（2023年12月14-22日），复查炎症指标较前下降，但气管镜下分泌物较前增多。
图4 患者炎症指标变化情况
2023年12月20日复查胸部CT可见肺部炎症较12月11日加重，胸腔积液较前增多 （图5） 。右侧置管后抽取胸腔积液进行培养。
图5 复查患者胸部CT（2023-12-20）
支架相关性呼吸道感染常见，荟萃分析显示其发病率约为19%，最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。 完善患者胸水检查：李凡他试验阳性，白细胞数量较前明显增多。经过抗感染治疗后的痰培养结果为耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）【之前培养结果为MDR-PA】。 问题4： 患者感染加重，存在相同菌种不同菌株，下一步治疗方如何调整？
《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》建议根据药敏试验结果制定治疗方案，对于 CRPA或"难治"耐药性铜绿假单胞菌（DTR-PA），首选头孢洛扎/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦±氟喹诺酮类/氨基糖苷类。 抗感染方案调整为：头孢他啶/阿维巴坦2.5 g q8h+阿米卡星600 mg qd抗细菌，氟康唑400 mg qd抗真菌。之后 患者痰液量较前明显减少， 感染得到控制，白卡实验和气囊 漏气实验通过， 顺利脱机。 2024年1月3日复查胸部CT：右肺炎症较前次明显吸收，胸腔积液较前减少 （图6） 。患者后续转外院行手术治疗，取脱落的活瓣支架。
关于支气管胸膜瘘呼吸机参数选择建议降低吸气峰压，低潮气量（4～6 ml/kg，单侧肺3～4 ml/kg）、降低呼气末正压、调低吸气时间、减低呼吸频率、允许性高碳酸血症、可考虑分侧肺通气和肺隔离。早期抗感染治疗有效，后期出现病情进展， 若复查NGS为相同菌种，需警惕相同菌种不同菌株的情况，需多次送检痰检进行药敏检测。
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福建省呼吸医学中心 福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科 住院医师，已完成专科医师规范化培训。主要从事呼吸系统危重症如重症肺炎、咯血、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病急性加重等重症的救治以及重症患者的呼吸康复等；近3年发表SCI文章2篇。
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