ANCA相关性血管炎及血栓性微血管病

ANCA相关性血管炎

ANCA阴性血管炎临床特点

一项研究纳入1957年至2009年6月诊断的383例患者[128例（33.4%）在1997年之前]，平均随访66.8个月。诊断时，均数±标准差年龄为（50.3±15.7）岁，91.1%的患有哮喘，主要表现周围神经病变（51.4%）、耳鼻喉体征（48.0%）、皮肤病变（39.7%）、肺浸润（38.6%）和心肌病（16.4%）。348例ANCA检测患者中，与ANCA阴性患者相比，108例ANCA阳性患者（31.0%）的耳鼻喉表现、周围神经病变和/或肾脏受累明显更频繁，但心脏表现较少。ANCA阳性患者5年生存率为94.9%，ANCA阴性患者5年生存率为87.7%（P=0.09）。ANCA阳性患者5年无复发生存率为58.1%，ANCA阴性患者5年无复发生存率为67.8%（P=0.35）。多变量分析将心肌病、老年和1996年期间或之前的诊断确定为死亡的独立危险因素，诊断时嗜酸性粒细胞计数降低可预测复发。[Comarmond C, et al. Arthritis Rheum, 2013, 65(1):270-281.]

研究人群为CYCLOPS和IMPROVE两项研究中ANCA阳性患者，在获得临床缓解后从环磷酰胺转为维持治疗，将患者在开始维持治疗时分类为ANCA阳性或ANCA阴性，比较了ANCA阳性和ANCA阴性患者复发的风险。252例患者中102例（40%）在随访期间至少复发1次。从诱导治疗切换到维持治疗时，111例为ANCA阳性患者，其中55例（50%）复发，141例为ANCA阴性患者，其中47例（33%）复发。

多变量分析中ANCA阳性、初始蛋白酶3（PR3）-ANCA、较年轻、低血清肌酐、缓解诱导的环磷酰胺和缓解维持的霉酚酸酯都与复发风险的增加相关。在维持治疗前ANCA阴性患者与降低血管炎复发风险相关。推测转换为维持治疗时的ANCA阳性是否表明ANCA在再次发病中有直接作用，还是它对自身抗原持续缺乏耐受性和免疫耐药性的生物标志物。[Morgan MD, et al. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1):129. ]

一项单中心队列研究纳入嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者，在标准免疫抑制治疗中，有9例（6例ANCA阳性，3例ANCA阴性）患者针对复发或耐治性疾病接受利妥昔单抗治疗。在利妥昔单抗治疗3个月时，所有ANCA阳性和ANCA阴性患者均对利妥昔单抗有反应，1例患者完全缓解，8例患者部分缓解。利妥昔单抗被证明是ANCA阳性和ANCA阴性患者的有效和安全的治疗。[Thiel J, et al. Arthritis Res Ther, 2013, 15(5):R133.]

66岁老年女性，干咳1年。既往吸烟15年。肺部CT示右肺上叶肿块大小约4 cm，PET-CT高摄取，SUV 19。实验室GM试验、酵母菌、孢子菌抗体、ANCA血清学（MPO、PR3）、RF、补体均阴性，ANA阳性，尿蛋白（+++）。EBUS细针穿刺病理回报CD10+淋巴细胞提示滤泡性淋巴瘤。CT引导下肺穿刺活检病理提示坏死性肺炎。予鼻内类固醇、止咳、抗组胺药保守治疗，咳嗽症状无缓解，复查肺部CT肿块较前增大。外科胸腔镜右上肺切除术，病理回报嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润的坏死性肉芽肿改变，最终诊断为肉芽肿性多血管炎（GPA）[Masuta P, et al. Case Rep Pulmonol, 2019, 2019:5242634]。

6个月后出现高血压急症、心衰，心脏彩超示射血分数25%，心包积液。复查ANCA及相关免疫指标仍阴性。肾脏活检：肾小球硬化、毛细血管闭塞、管壁增厚。予激素及利妥昔单抗治疗。病情进展为透析依赖的终末期肾病，同时伴有胰腺炎、假性动脉瘤、腹膜后血肿、心包填塞。[Mollaeian A, et al. Auto Immun Highlights, 2021, 12(1):1.]

CASE 3——ANCA阴性EGPA

21岁青年女性。主诉：腹痛、腹泻、呕吐2周。既往哮喘病史。实验室化验：血嗜酸性粒细胞水平升高。影像学示心包积液及双侧胸腔积液。心脏彩超示左室射血分数35%。抗感染治疗过程中呼吸困难加重，复查X线胸片提示双侧胸腔积液较前加重，予气管插管、放胸水、积极治疗心衰。多系统病变，不除外风湿性疾病，予甲强龙500 mg/d静脉滴注3 d后激素逐渐减量。2周后出现意识障碍，伴癫痫发作3次，头CT、腰穿、脑电图正常，头颅磁共振和血管造影显示深层白质变化，与脑血管炎一致。考虑为ANCA阴性EGPA，应用激素联合环磷酰胺。治疗3个月后复查X线胸片明显吸收，心脏彩超示射血分数改善。[Tyagi N, et al. BMJ Case Rep, 2015, 2015:bcr2015212511. ]

60岁中老年女性，发热、多关节肿痛20 d，双下肢皮疹、水肿14 d。查体：发热，皮肤苍白，心动过速，高血压（180/110 mmHg），双下肢水肿，周身紫色融合性皮疹，小关节压痛。实验室：Hb 82 g/L，Neu 78%。尿素41 mg/dl，肌酐141 μmol/l。尿常规 WBC 1～2/HPF，RBC 20～30/HPF，PRO（+++）。尿培养、血培养、痰培养、血管炎相关检测（ANA、ANCA筛查+确证试验、抗心磷脂抗体、抗GBM抗体）阴性。X线胸片大致正常。腹部彩超：双肾正常回声改变。住院期间肌酐水平进行性升高至424 μmol/l，同时出现咯血、呼吸窘迫、血氧饱和度下降，X线胸片示弥漫性双肺改变，CT示肺泡出血。肾活检：7个肾小球中有4个肾小球存在细胞新月体改变，间质炎细胞浸润。皮肤活检：真皮中炎细胞浸润，血管炎改变。最终诊断为ANCA阴性肺肾综合征。给予甲强龙1 g静脉滴注3 d、环磷酰胺静脉滴注、血液透析每周3次治疗，患者逐渐咯血停止、血肌酐下降，后口服硫唑嘌呤维持治疗。

ANCA血清学阴性也称为寡免疫复合物型血管炎，类似于血清阴性SLE、血清阴性RA，缺乏特异性标志物，可能导致延误诊断，甚至误诊。ANCA阴性可能随病情进展后期变为阳性，或目前无可用方法检测。PR3、MPO以外的抗原被称为微小ANCA抗原，可在MPO及PR3-ANCA阴性患者血清中检测到，模拟c-ANCA或p-ANCA模式，可在其他类型小血管炎中发现，如可卡因所致血管炎，及其他自身免疫疾病如SS、RA、UC。ANCA阴性血管炎患者较ANCA阳性者发病年龄偏小，可出现全身多系统受累，发现较晚，预后相对较差。ANCA阴性血管炎诊断尚缺乏特异性高、临床检测方便的指标，治疗方面也缺乏明确指南。

血栓性微血管病

血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是以微血管性溶血性贫血、血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变。

补体旁路途径的激活可导致补体介导TMA。临床表现为急性肾损伤、高血压、溶血性贫血、血小板减少、ADAMDTS13活性>5%，无志贺毒素感染。治疗方法包括抗补体剂—Eculizumab（厄利珠单抗）。相比血浆置换和其他标准治疗，厄利珠单抗抗补体治疗显著改善血小板减少、肾功能、贫血和LDH降低，且毒性最小。

先天性血栓性血小板减少性紫癜是一种常染色体隐性遗传疾病，具有临床异质性病程和不完全了解的基因型-表型相关性。诊断依据为ADAMTS13活性严重缺陷（≤正常值10%）、2个等位基因ADAMTS13突变。