呼吸机相关性肺损伤发生发展机制研究进展

作者：陈盛松，白宇，詹庆元

单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心

本文来源：国际呼吸杂志，2023，43（1）：21-27.

【摘要】机械通气是危重症患者的重要治疗手段，也是全身麻醉手术的关键支持技术。与任何医疗技术一样，机械通气也可导致呼吸机相关性肺损伤（VILI）。本文着重概述VILI病理生理学机制、发生率、临床表现及鉴别诊断，以期对VILI提供全面认识。

机械通气是非常重要的高级生命支持手段，为患者提供呼吸支持，同时使呼吸肌得到休息。机械通气自其应用以来就被认为是导致肺损伤的重要原因之一，在哥本哈根脊髓灰质炎流行期间，机械通气将麻痹性脊髓灰质炎患者的病死率从80%降至40%，尽管这种治疗手段有明显的益处，但许多患者在机械通气治疗后便死亡，尸检发现肺组织病理以炎症细胞浸润、透明膜形成和肺水肿为特征，这种由机械通气引起的继发性结构性肺损伤被称为呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）。

机械通气的目标是改善气体交换，同时最大限度地减少VILI并防止其进展。VILI发生于危重症或围手术期患者呼吸治疗或支持过程，可加重原发病，延长治疗时间并显著增加病死率，临床上对VILI越来越重视。在过去的几十年，VILI已被广泛研究，然而关于VILI的发生发展机制尚未完全阐明。鉴于VILI的危害性，本文对VILI病理生理学机制、发生率、临床表现和鉴别诊断进行综述，以期提高对VILI全面认识。

一、病理生理学机制

VILI的病理特点与ARDS类似，表现为肺部炎症与弥漫性肺泡损伤，内皮细胞和肺泡上皮细胞功能障碍导致血管通透性增加，肺泡-毛细血管屏障破坏导致肺水肿。该病主要分为3个阶段：急性或渗出期，机化或增生期，晚期消退或纤维化期，也可并存。在急性或渗出期，可出现肺水肿、肺泡出血、透明膜形成和肺泡间隔增宽，还出现内皮细胞与肺泡上皮细胞坏死和血栓形成，Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖发生在该阶段末期。在机化或增生期，透明膜机化，巨噬细胞浸润，肌成纤维细胞增生形成肉芽组织，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生和鳞状化生更为活跃。在晚期消退或纤维化期，肉芽组织融入肺泡间隔，伴随肺泡纤维化。

VILI由呼吸机与患者相关因素相互作用引起，其机制非常复杂，涉及物理-生物等机制，公认经典机制包括气压伤、容积伤、剪切伤和生物伤。近年来，相继提出新的观点包括相关性肺血管损伤、患者自戕性肺损伤（patient-self inflicted lung injury，P-SILD及“能量伤”等，完善了人们对VILI发生发展机制的理解。

（一）气压伤与容积伤

应力和应变是材料（包括肺组织）的特征。应力为施加于肺泡向外机械力，解释和量化为“压力”，应变表征为施加的力导致气道-肺泡形状（大小和形态）的相对变形，与应力相关。肺由两个“承重”结构组成，即弹性纤维和胶原纤维，弹性纤维使肺在被拉伸后具有反弹能力，即所谓的弹性反冲，胶原纤维在静止状态下折叠，并在机械通气时展开，直到达到最大肺容积而承受最大压力。

正压机械通气气道压过高会导致弹性纤维和胶原纤维过度拉伸、断裂，肺泡过度伸展而导致肺组织形态损伤，被称为气压伤，临床表现为气胸、纵隔气肿、小叶间气肿以及皮下气肿等。气压伤是一种与压力相关的肺损伤，气压伤一词曾被认为是VILI的代名词，其严重程度与气道峰值压成正比。而Dreyfuss等经典研究表明，相比于高气道压，肺部过度充气才是决定肺部损伤的关键因素。容积伤概念应运而生，容积伤是指暴露于大潮气量气道和肺泡过度伸展，造成急性水肿，蛋白酶、细胞因子和趋化因子释放，巨噬细胞与中性粒细胞激活，引起炎症级联反应导致肺部炎症和损伤。大量临床研究已经证明了预防容积伤的重要性，容量目标通气可减少容积伤发生。比较容量目标通气与压力限制通气的随机对照试验及荟萃分析表明，容量目标通气明显减少了早产儿气胸和低氧的发生率。

气压伤与容积伤是描述同一现象的相关方面，即是机械应力与应变。大潮气量（容积伤）和高气道压（气压伤）均可导致局部肺泡过度膨胀，一旦这种机械应力超过了肺泡的弹性能力或应变，就会产生伤害。除了增加肺通气区域外，还可以通过滴定潮气量来减少肺应力和应变，从而实现肺保护。具有里程碑意义的ARDS Net试验结果表明，与12 ml/kg的“传统”潮气量和平台压（plateau pressure，Pplat）<40 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）相比，潮气量为6 ml/kg和Pplat<30 cmH2O的机械通气策略可以提高患者的生存率。

在过去20年中，目标潮气量为6 ml/kg（理想体质量）与Pplat<30 cmH2O为肺保护性通气标准策略之一。尽管对于肺轻度受损的患者，可能不需要严格限制潮气量，但在一些肺严重受损的患者中，即使潮气量为6 ml/kg也可能导致过度膨胀。使用单一数值来定义可能的危害过于简单，可能对某些患者施加的压力不足，而对另一些患者施加的压力过大。由于导致VILI并不是施加于气道的压力，而是施加于肺的压力，即跨肺压（transpulmonary pressure，Ptp），因此压力阈值应该是Ptp值而不是气道压力值。肺保护性通气可以从限制全肺和局部机械应力和应变方面得到很好的理解，为此，应将潮气量和吸气压保持在较低水平，以尽量减少气压伤和容积伤的风险，故建议常规监测潮气量、Ptp、吸气Pplat和驱动压以监测VILI发生。

（二）剪切伤

健康肺组织应力分布均匀，相邻肺泡相互依赖并共享间隔，每个肺泡承受相似的应力和应变。ARDS病变不均匀，具有重力依赖区域与非重力依赖区域，提示ARDS全肺区域力学不同而导致额外应力。肺剪切伤是低肺容量机械通气的结果，肺泡周期开合产生横向破坏应力，损伤相邻肺泡及其基底膜，局部炎症导致肺泡-血管通透性增加，表面活性物质功能丧失，肺泡塌陷或过度充盈，导致相邻肺泡异常变形和不稳定，产生高区域张力和剪切力，局部应力升高并充当“应力集中放大器"，产生级联放大效应，从而引发和加重肺不张。肺剪切伤有许多不利的后果，包括肺内分流、顺应性降低、肺血管阻力增加以及炎症性肺损伤等。

呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）的应用对预防肺剪切伤很重要，可以帮助复张塌陷肺泡，保持肺泡通畅并减少周期开合造成的剪切伤。但不适当的高PEEP会导致肺泡过度膨胀，肺应力增加并损害右心功能。个性化PEEP滴定策略不仅可以维持氧合，而且还可减少局部应力和应变，是肺保护性通气的重要策略之一。目前最佳PEEP滴定策略尚不确定，有学者建议参照气囊压力容积曲线（P-V曲线）拐点、最佳顺应性法、CT和超声图像等方法来滴定PEEP，但缺乏有益处的临床证据。一项大型随机试验比较了使用呼气末Ptp与PEEP-FiO2（吸入氧浓度）表进行的PEEP滴定，结果显示，在呼气末Ptp组中，病死率和机械通气时间差异无统计学意义，但低氧血症的抢救治疗需求减少。最佳PEEP滴定策略研究仍具有很大挑战。值得注意的是，肺泡复张策略与滴定PEEP相结合构成了“肺开放”策略，成功的肺泡复张瞬时增加气道压力以重新打开塌陷肺泡，并随后通过逐步调整PEEP改善肺不张。此外，俯卧位也是一种有效的方法，可通过重新打开重力依赖性背侧肺不张区域，减少通气-灌注不匹配和增加功能性肺容积，使通气分布更加均匀，改善气体交换，从而最大程度地减少局部应力和应变，改善ARDS患者氧合和预后。

（三）机械传导与生物创伤

生物创伤是指对机械损伤的生物反应。目前认为，引起的生物创伤主要有两种机制：①对肺泡毛细血管膜和细胞外基质的直接损伤；②机械转导，即通过机械传感器与化学传感器将外部机械应力转化为细胞生化和分子信号。

在病理性机械应力作用下，肺泡可能会出现“非生理变形-微骨折-破裂”的应力-应变过程。从细胞外基质过度变形开始，到肺泡结构“微骨折”，直至破裂，任何一种形式都可以不同程度地引发炎症反应。虽然VILI的触发因素是机械性，但过度变形后引发的炎症反应起主要作用，受损细胞释放损伤相关分子模式如高迁移率族蛋白1、S100蛋白、透明质酸与线粒体DNA等，与模式识别受体如Toll样受体、核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体、晚期糖基化终产物受体等结合后触发级联反应，包括炎症反应、炎症细胞与补体系统激活，活性氧产生增加。典型表现为肺血管通透性增加、炎症细胞迁移浸润、血小板黏附增加、组织因子途径激活，并导致细胞外基质重塑，促进其降解并持续激活炎症反应。这种级联反应会促进进一步损伤，即使在没有受损的肺组织和肺外器官，也可导致多器官功能衰竭。

目前血液和肺泡灌冼液中反映肺损伤的分子标志物，如高迁移率族蛋白1、S100蛋白、透明质酸和表面活性蛋白D，可用于区分肺损伤与心源性肺水肿和预测肺损伤发生发展的潜力，但无法将VILI与其他形式的肺损伤区分开来，未来可进一步从多组学角度探讨与寻找特异性生物标志物。针对生物创伤，炎症控制是减轻VILI的关键。麻醉药物如右美托咪定与异氟醚、神经递质、抗氧化剂、大环内酯类抗菌药物、IL-22、抑制性寡脱氧核苷酸及间充质干细胞等可改善VILI，但远没有达到临床试验阶段。

（四）VILI相关性肺血管损伤

临床上往往关注VILI较多为肺组织损伤或肺功能变化，肺血管损伤常被忽视。Katira等研究发现大潮气量机械通气时过度充气的肺组织机械压迫致右心室腔完全消失，而呼气时右心过度充盈致肺血流量增高，右心室血容量增加，室间隔向左心室偏移，导致肺毛细血管楔压升高，肺血管床出现周期性“高流量-无流量-高流量”状态，这种剪切力导致肺血管内皮损伤，血管通透性增加，促进肺水肿形成。有趣的是，在另一项研究中，Katira等发现机械通气潜在危害的新机制，因与气道压力的突然降低有关，类似于呼吸机突然断开后失去PEEP致肺泡塌陷而导致肺损伤，称之为“肺放气损伤”。其机制可能是持续充气时心输出量降低，全身血管收缩维持血压稳定，“突然放气”后心输出量恢复正常，而后负荷增加，左心室舒张期末压力升高和急性肺水肿；此外，“放气”后肺血流量回流突然增加，肺血管静水压升高，损伤肺血管内皮，毛细血管应力衰竭、微血管通透性增加和炎症反应，导致急性肺水肿和肺心病。为此，在机械通气期间，还应重视心肺交互及肺血管功能保护。

肺血管内皮位于血管的内侧，形成选择性的半渗透屏障，调节体液平衡和白细胞的迁移，内皮屏障的维持取决于各种细胞间结构稳定性、机械敏感离子通道开闭以及基因表达变化。剪切应力、应变和周期性拉伸调节肺内皮细胞功能与代谢，肺泡过度拉伸，将病理性机械应力转移至肺泡上皮和血管内皮，机械刺激转化为生物刺激并触发下游信号通路，导致细胞骨架重塑和基因表达改变。此外，肺泡上皮与血管内皮间的通信有助于微环境重塑，包括细胞外基质改变、代谢重塑和炎症激活。内皮损伤所涉及机制尚未完全阐明，大多数研究集中于单个靶点或单一信号通路，全面了解肺泡上皮-血管内皮在机械应力-应变信号转导机制，可能会是VILI的防治新靶点。

（五）P-SILI

早期恢复自主呼吸活动可以带来潜在的益处，包括改善气体交换、减少镇静需求以及预防呼吸肌萎缩等。正常情况下，自主呼吸时胸膜腔压力与肺应力均匀变化，而对于受损肺，自主呼吸会导致重力依赖区域具有更大的负胸膜腔压力。近年来，出现了与患者相关的风险因素：P-SILI，即患者自身呼吸努力诱发或加重的肺损伤。目前认为，P-SILI危害机制主要有以下几点：①包括自主呼吸努力期间胸膜腔负压增加，导致Ptp增加，潮气量增加导致容积伤；②肺损伤时自身呼吸努力会导致气体摆动现象，在正常情况下，自身呼吸努力会导致整个吸气过程中胸膜压力的均匀变化，从而导致经肺压力的均匀变化；然而，对于受损的肺，自发的努力会导致依赖区域与非依赖区域相比具有更大的负性胸膜压，加重肺损伤；③胸膜腔负压增加导致静脉回流和肺血流灌注增加，经肺血管压力增加导致肺毛细血管应力衰竭，最终形成急性肺水肿与肺泡出血；④患者-呼吸机不同步，尤其是在双重或反向触发的情况下，潮气量和Ptp更高导致肺损伤。

将P-SILI的概念应用到临床实践中，可以帮助指导患者预防与评估VILI。限制潮气量、滴定PEEP以及俯卧位可以降低P-SILI的风险，但都应与适当的镇静策略相结合。镇静与神经肌肉阻滞剂可抑制过度呼吸努力而达到保护性通气，但完全抑制自主呼吸可导致呼吸肌失用性萎缩，因此优化镇静策略是关键。未来的研究应特别关注对P-SILI监测，并在机械通气期间确定更好的预防策略，床旁食管测压、膈肌电活动、气道闭合压、阻断期间负压偏移以及膈肌超声监测呼吸驱动有助于预防P-SILI；此外，正确选择与设置呼吸机参数，避免患者-呼吸机不同步均有助于预防。

然而，值得注意的是，目前还没有临床研究证据表明预防P-SILI可改善患者预后。未来将这一概念转化为临床实践需要评估患者的吸气努力程度，评估潜在的患者-呼吸机交互风险，监测呼吸驱动食管测压等参数，如无法获得食管测压等参数，应对呼吸机的潮气量、流量和气道压力波形进行仔细评估和分析，帮助判断P-SILI的发生风险。床边监测呼吸生理参数评估伤害风险，以最佳匹配患者的呼吸力学和需求。

（六）“能量伤”

潮气量、PEEP、Pplat、Ptp、呼吸频率和吸气流量设置不当均被认为是导致VILI的因素，但尚不清楚哪一个参数对减少伤害是最重要的。将量化静态和动态参数对VILI的影响纳入数学方程并衍生一个概念，即单位时间从呼吸机传递到肺部的能量，称为机械功率（mechanical power，MP）。MP的概念源自热力学第一定律，能量既不产生也不消失，能量从电能变为电位能、动能和热能，能量从呼吸机转移到肺部，每次呼吸都会有一部分能量被肺组织吸收，一部分能量导致细胞的超微结构和细胞外基质变形，机械能的“累积”会产生热量和炎症反应，VILI的风险与持续时间和传递到肺部的能量成正比，“能量伤”和“破坏性MP”概念应运而生。

为预防VILI，MP应控制在最低限度，但MP可指导正确使用呼吸机。Serpa Neto等对接受有创机械通气至少48 h的8207例危重患者分析发现，MP与ICU病死率、30 d存活率、无呼吸机天数、住院时间相关。Santer等通过回顾性分析230767例全身麻醉手术患者发现，机械通气期间MP越高，术后呼吸衰竭及需要再插管的风险越高。目前对MP计算及安全阈值尚无统一共识。Gattinoni等将潮气量、Ptp、PEEP、吸气流量和呼吸频率等参数构建预测模型计算MP，用于评估VILI。Serpa Neto等研究表明MP高于17 J/min时，患者死亡风险增加。而Parhar等则认为MP>22 J/min与临床预后差相关。目前仍然难以界定一个安全的MP阈值，没有统一MP计算公式，不清楚MP需要多久进行一次评估，并且目前大多数呼吸机不提供类似的参数。

MP并不是一个新概念，而是反映VILI的传统参数的集合，似乎能更好地评估、监测及预测VILI。目前，标准测量MP并应用于临床实践仍然是一个挑战。MP需要额外计算，将MP的复杂变量应用于临床实践可能是一项艰巨的任务，在将MP的概念常规纳入肺保护性通气策略之前，还需要前瞻性随机对照试验进一步验证。

二、流行病学

VILI的发生很大程度上取决于患者基础疾病与机械通气操作。一项前瞻性队列报道COPD患者气压伤发生率为2.9%，支气管哮喘患者为6.3%，间质性肺疾病患者为10%，ARDS患者为6.5%，肺炎患者为4.2%。围手术期患者发生VILI后，术后ICU入住率、住院时间和病死率明显增加。Fernandez-Bustamante等观察1202例非胸部手术患者，围手术期行机械通气治疗后肺不张发生率高达17.1%。

气压伤在新型冠状病毒感染（COVID-19）患者机械通气治疗中发生率明显增加，并与预后不良有关。601例接受机械通气治疗的COVID-19患者中15%的患者发生一次或多次气压伤事件，气压伤总体发生率约为24%；同期观察的196例非COVID-19的患者，接受机械通气治疗时气压伤发生率仅为0.5%；相比于非COVID-19患者，COVID-19患者行机械通气治疗后，气压伤发生率明显增加，住院时间明显延长，ICU入住率和病死率显著增加。进一步观察发现，住院COVID-19患者气胸发生率为0.3%，而机械通气治疗后的气胸发生率上升至12.8%~23.8%，病死率高达100%。有趣的是，年龄、肺部基础疾病和吸烟史并非气胸危险因素。Belletti等进行系统荟萃分析，COVID-19患者行机械通气治疗后，气压伤事件发生率与上述报道类似，高达14.7%，出现气压伤患者的病死率超过60%。因此，早期、准确地对有肺部基础疾病、围手术期和COVID-19患者进行VILI风险评估，对患者预后至关重要。

三、临床表现与鉴别诊断

机械通气时吸气压力过高和肺泡过度膨胀，导致肺泡微裂缝和扭曲引发“微骨折”等“微观表现”，压力进一步升高可导致肺泡破裂，空气渗漏到肺泡外间质形成间质性气肿，如进入动静脉形成气体栓塞，或进入皮下疏松组织形成皮下气肿，表现为皮肤与皮下组织无痛性肿胀，触诊“握雪感"；皮下气肿可能进一步导致纵隔、腹膜、腹膜后间隙、阴囊以及四肢皮下气肿，甚至可出现气胸等严重气压伤的“宏观表现”。

机械通气患者出现低氧血症加重、血氧饱和度下降时，应高度注意VILI发生可能。如出现明显气胸时，患者可能会出现呼吸急促、缺氧和心动过速等，如发生张力性气胸，患者可出现血流动力学改变。应高度怀疑与及时排除吸入性肺炎、急性冠状动脉综合征、ARDS与急性肺栓塞等疾病，并完善临床评估，立即进行床旁胸部X线检查，X线能够识别是否存在气胸、纵隔气肿和皮下气肿等情况。而轻度气压伤X线显示双侧弥漫性浸润影，不均一性实变或肺不张，或伴有与肺泡扩张的局灶性透亮度增加，与ARDS相类似并无特异性。如果胸部X线检查不足以鉴别诊断与评估时，则可以进行胸部CT检查。

四、肺保护性通气

坚持希波克拉底誓言：“首先，不要伤害”“关闭肺，让它们休息”“打开肺，保持肺打开”。尽一切努力将机械通气的不利影响降到最低。自2000年以来，对预防VILI的理解已经从针对小潮气量与限制Pplat发展为降低Pplat、更低的Ptp、适当PEEP、较低的MP以及更“开放”的肺策略和理念。预防VILI最重要的措施是设置适当的机械通气参数与实施个体化肺保护机械通气策略，需要在床边严格监测呼吸机相关参数（潮气量、PEEP、呼吸频率和吸气流量等）和呼吸机衍生参数（Pplat、Ptp、驱动压和MP等），还应包括俯卧位、肺复张等“肺开放”策略，部分或全体外支持等技术，镇静镇痛、神经肌肉阻滞以及抗炎等物干预，个体化实施肺保护性通气，制定精准机械通气策略。

五、展望

临床实践无法在机械通气实施“一刀切”的策略，使用过于简化指南共识，个体化需求进行机械通气是未来研究方向。目前有三个重要挑战：需要更大规模的临床与更深入的实验研究，需要先进的监测、评估、预测系统以及需要更多训练有素的医护人员。

显然，针对特定群体研究需要更多的随机对照试验、个体数据荟萃分析以及多中心的协作网络，以协助建立个体化机械通气参数、并优化最佳阈值及自动化机械通气模式与体外呼吸支持，指导如何早期识别VILI与干预时机。

需要改进的一个关键领域是监测、评估与预测技术。目前机械通气监测评估主要依靠手动操作和直接观察。对关键变量（如呼吸机波形等）智能警报持续自动监测在临床实践中是必要的。此外，基于规则或模型算法临床评估决策，由集成生理数据的机器学习与人工智能辅助构建优化决策预测系统，可为呼吸机参数设置和镇静镇痛提供实时指导。

最后，在临床实践中使用先进的监测系统和有针对性的干预措施，实施个性化机械通气需要有足够、经过充分培训的医护人员。

参考文献略