经支气管冷冻肺活检在重症弥漫性肺疾病诊断中的应用

高少勇上海市东方医院呼吸与危重症医学科发布于2023-10-25 浏览 1759 收藏

作者：高少勇

单位：上海市东方医院呼吸与危重症医学科

经支气管冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB）是将冷冻探头经支气管镜伸入到远端小支气管，利用冷冻探头在冷冻过程中的黏附性，通过黏附力将探头和探头周围的组织整体拔出，从而获取靶组织的一项技术。该项技术可用于弥漫性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases, DPLD)和肺外周局部病变的诊断，以及肺移植后排斥反应的监测，具有较好的安全性和有效性^[1]。随着该项技术的应用和推广，对于病因不明的重症弥漫性肺疾病患者能否进行TBCB，尤其是合并呼吸衰竭的患者，其临床价值和操作风险如何，也是近年来临床医师关注的热点问题。本文就TBCB在重症弥漫性肺疾病患者中的诊断应用相关问题进行介绍。

一

TBCB在DPLD诊断中的优势

对于大多数DPLD患者，经过多学科讨论（multidisciplinary discussion，MDD）结合临床表现、检验和影像学资料可以做出诊断。然而，一部分患者无法根据上述资料做出充分的诊断，可能需要获取肺组织病理学评估来协助诊断。目前临床获取肺组织病理学的常用方式有经支气管肺组织钳夹活检术(transbronchial lung biopsy, TBLB)、经皮肺穿刺活检术、外科肺组织切除活检术(surgical lung biopsy, SLB)以及经支气管冷冻肺活检术(transbronchial cryobiopsy, TBCB)。

既往针对DPLD患者肺活检取材，TBLB较为常用，但其获取的组织量较少，加之活检钳夹易导致组织结构的变形，故其诊断阳性率低。有文献报道，对于一些非肿瘤性的弥漫性肺病，其诊断阳性率仅为20%～30%^[2-3]。同样，经皮肺穿刺活检所获取的组织标本对DPLD诊断价值不大。因此，在相当长一段时间，SLB就成为了诊断大部分DPLD病因的不可替代的方法^[4]。但由于SLB手术费用和手术风险均较高，加之术后肺功能损失以及术后并发症较高等原因，ICU患者往往难以耐受。TBCB是近年来较为热门的一项肺活检技术。与SLB相比，TBCB具有创伤程度更小、肺功能损失更低、医疗费用和死亡风险显著降低，且其对弥漫性肺部疾病的诊断效率与SLB相当。但与传统TBLB相比，TBCB取材体积显著增大，通常是TBLB的3～6倍，使DPLD诊断的阳性率从30%～40%提高到70%～80%^[5]。与此同时，两者之间严重并发症发生率并无显著差异。

二

哪些重症DPLD患者需行TBCB？

对于重症弥漫性肺部疾病患者，无法脱离高水平的呼吸支持或其他生命支持手段，包括高吸氧浓度的正压通气和经鼻高流量氧疗、持续血液净化、ECMO等，或存在转运风险，而临床又需要获取肺组织病理评估患者病情时，患者可能无法耐受SLB、经皮肺穿刺活检等方式，此种情况可在RICU床旁于全麻下进行TBCB取材来满足临床需求。

对于非感染性弥漫性肺疾病的急性加重，如结缔组织病肺间质疾病急性加重、隐源性机化性肺炎、急性纤维素性机化性肺炎、过敏性肺炎、药物性肺病、抗合成酶抗体综合征等。影像学特征表现为急性加重的弥漫性肺部浸润影，临床诊断与感染难以鉴别时，冷冻肺活检联合支气管肺泡灌洗液mNGS对临床诊断具有鉴别价值。对于特殊感染引起的弥漫性肺部疾病，常规经肺泡灌洗液mNGS无法明确病原体时，如NTM、马尔尼菲篮状菌感染，可考虑行冷冻肺活检，对肺组织标本进行mNGS检测以提高病原诊断率。对于弥漫性肺疾病怀疑肿瘤者，通过TBCB除可明确诊断外，还可提供更多的组织标本用于免疫组化及基因检测，满足临床治疗所需。

三

重症DPLD患者TBCB术前风险评估

1. 术前建议由临床医师、放射科医师、麻醉医师和病理科专家进行多学科讨论（multidisciplinary discussion，MDD），共同制订手术方案（如确定取材部位等）和风险防控预案。呼吸危重症患者行肺组织活检风险比普通患者风险大，应严格把握禁忌证，包括但不限于：①严重凝血功能异常［例如血小板<60×10⁹/L；凝血酶原时间（PT）延长超过3 s，部分活化凝血酶时间（ACT）比值1.5以上］或使用抗血小板药物及抗凝药物；②合并严重脏器功能不全，如严重肺动脉高压、循环不稳定等，预计无法耐受活检；③无法排除心源性肺水肿、肝肺综合征等肺外疾病累及肺脏；④目前的呼吸支持条件仍无法满足通气和氧合需求，且不具备进一步提高呼吸支持水平的条件；⑤无法获取知情同意。

2. 由于冷冻肺活检需在全麻气管插管下或硬质支气管镜下进行，MDD术前应充分评估麻醉风险，如是否存在困难气管插管、术中麻醉对全身及其他器官的影响等。

3. 取材部位选择：

（1）首先为了明确DPLD的病因，尽可能选择新发的或相对新鲜的病变部位如磨玻璃影或实变区域进行活检取材。而对于一些陈旧性病灶，如严重纤维化、牵拉性支扩或蜂窝病灶取材往往对病理诊断的意义不大，故应尽量避免在这些陈旧性病灶部位取材。

（2）减少术中出血：首先，靠近肺门的内中带肺野常有中等大小血管，此处血管缺乏软骨保护，活检易致大出血且不能获得细支气管和肺组织，因此一般选取肺部中外带活检，既能获得较满意的标本，又可减少大出血的发生。其次，临床上双肺上叶、中叶血管较密集，尤其是右肺中叶，肺动脉分支与相应支气管紧密伴行，因此在右肺中叶活检取材时尤应注意避开相应的肺血管。此外，两肺尖段病变冷冻探头常难抵达，临床操作困难，耗时长。最后，术前可通过胸部CT或增强CT对病灶的血供、病灶区域内及病灶周围的血管分布情况进行初步判断，从而明确活检部位，评估操作可能导致出血的危险程度。

（3）减少气胸的发生：临床常选择肺外带距离胸膜1～2 cm处行冷冻肺活检，在避免出血的同时又能有效减少气胸的发生。重症弥漫性肺疾病患者，胸部CT影像常会出现继发牵拉性支气管扩张，应避免该部位活检，以免发生局部小支气管撕裂导致间质气肿，甚至纵隔气肿或支气管胸膜瘘，而导致患者病情加重。禁止双侧肺同时活检，以免发生出血或气胸后有致命风险。

四

RICU床旁TBCB术中操作要点

1. 用物准备

除按常规TBCB准备仪器设备、物品、药品外，建议选用诊断型支气管镜或一次性支气管镜（镜身外径≤5 mm），同时选择内径8.0 mm以上的气管导管（可弯曲镜进出方便及预置止血球囊的需要），有条件的单位在C形臂、径向超声探头、床旁超声等可视化设备引导下实施TBCB，便于精准定位，减少气胸和出血等并发症的发生。

2. 床旁TBCB操作要点

（1）术前常规经口气管插管，预置止血球囊（图1，图2）。术前检查止血球囊完好，无漏气。放置时应注意双侧上叶支气管开口至上叶段支气管间的距离常常较短，止血球囊常难以固定在上述部位，如选择肺上叶冷冻肺活检，可将止血球囊预置在双侧主支气管内。

图1 封堵球囊三通接口

图2 预置封堵球囊

（2）术中再次确定活检部位周围血供情况：经支气管镜工作孔道置入超声小探头，可以探查目标部位的血供情况，避免误伤中等大小的血管，为避免活检出血提供进一步的保障。如无上述条件，则应再次阅片，评估活检区域血供情况。

（3）对弥漫性病灶活检时，向前推送冷冻探头直至遇到阻力不能再进入（表明冷冻探头前端已到达脏层胸膜，回撤-再送入来回几次确认）。回撤冷冻探头1～2 cm，准备TBCB活检（此时可以通过C形臂或经胸壁超声确定冷冻探头位置）。我中心已开展经胸壁超声引导下TBCB，经胸壁超声可实时观察到冷冻探头的位置，以及与胸壁的距离，可减少气胸的发生（图3，图4）。注意向前推送冷冻探头时动作轻柔，以免探头用力过度时刺破胸膜发生气胸。冻取组织时，一般1.9 mm探头冷冻3～4 s，即可将冷冻探头与支气管镜一同移出体外。如遇探头拔除阻力很大，提示探头可能冻住较大的支气管导致无法拔出。此时应复温解冻后重新调整时间冻取，避免暴力拉扯导致支气管或血管损伤，造成严重并发症。

图3 经胸壁超声引导下TBCB（红色箭头为冷冻探头）

图4 RICU患者床旁行TBCB

（4）取下标本后，应立即进镜观察球囊位置及出血情况，若无血液从球囊与支气管间隙溢出，在可弯曲镜监视下缓慢放空球囊，同时观察出血情况，如出血量较多时可再次充盈球囊封堵，并可经球囊中空导管向封堵远端叶段支气管内注入止血药物协助止血；如出血不多，可吸引清除支气管内血液，同时由助手协助判断有无气胸、纵隔气肿等情况发生。如无活动性出血、气胸发生，可再次进行活检，建议避免同一亚段支气管反复活检。

五

常见并发症的预防与处理

1. 出血

出血是冷冻肺活检最常见的并发症，TBCB总体出血率约为76.0%，但多以轻度出血为主。ECMO患者出血及血栓的风险较其他患者更高，此类患者出血量通常较大，且较难止血。中日医院曾报道ECMO支持下对ARDS患者进行TBCB，提示出血风险极大。预防致命性大出血的有效手段包括充分评估患者的出凝血功能、封堵球囊、利用导航系统、避让支气管等。充分的术前评估且熟练掌握各种活检操作对于降低出血并发症具有重要意义。

一旦冷冻肺活检后出现抽吸不能止血或出血涌入气管时，提示出血量较大。此时应继续封堵球囊，经球囊中空导管注入冰生理盐水、1: 10000肾上腺素或凝血酶协助止血，同时静脉给予垂体后叶素、血凝酶等药物止血。如反复使用上述方法仍无法止血，需考虑行急诊支气管动脉栓塞或胸外科会诊协助止血。

2. 气胸

气胸是冷冻肺活检另一常见并发症，多数在术后即刻出现，部分可延迟至术后24 h。预防气胸的措施包括：术前充分评估活检部位，避免牵拉性支扩、纤维化或蜂窝肺等部位活检，减少呼吸机相关性肺损伤与TBCB叠加的肺损害（包括降低PEEP、减少呼吸驱动、限制潮气量等），术中超声及C形臂X线引导下活检，避免暴力拉扯等。

活检操作后应常规复查患者肺部超声或床旁X线胸片评估有无气胸。若患者无需正压通气，少量气胸加强观察即可，一般可自行吸收，无需特殊处理。若患者为正压通气状态，应继续保持PEEP处于较低水平，同时尽快给予胸腔闭式引流。对于气胸量>30%，建议常规胸腔闭式引流。对于伴有呼吸困难合并纵隔气肿和皮下气肿，可经胸骨上窝皮肤切开引流气体，常可在短期内愈合。

六

总结

对于重症弥漫性肺疾病经多学科讨论仍无法明确诊断，TBCB是值得推荐的一种微创活检方式。此项操作适用于有TBCB丰富经验的呼吸介入诊疗中心，术前应进行多学科讨论，共同制订手术方案和风险防控预案，避免并发症的发生，防止患者病情恶化。

参考文献

[1] 中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组, 中国医师协会呼吸医师分会介入呼吸病学工作委员会. 经支气管冷冻活检技术临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(6):405-412.

[2] Berbescu E A, Katzenstein A-LA, Snow J L, et al. Transbronchial biopsy in usual interstitial pneumonia[J]. Chest, 2006, 129:1126-1131.

[3] Sheth J S, Belperio J A, Fishbein M C, et al. Utility of Transbronchial versus Surgical Lung Biopsy in the Diagnosis of Suspected Fibrotic Interstitial Lung Disease[J]. Chest, 2017, 151:389-399.

[4] 冯瑞娥. 弥漫性实质性肺疾病外科肺活检疾病谱变化带来的思考[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(3):247-249.

[5] Pajares V, Puzo C, Castillo D, et al. Diagnostic yield of transbronchial cryobiopsy in interstitial lung disease: A randomized trial: Transbronchial cryobiopsy[J]. Respirology, 2014, 19:900-906.

作者介绍

高少勇

上海市东方医院呼吸与危重症医学科主治医师，中国人体健康科技促进会呼吸介入专业委员会委员。主攻方向为介入呼吸病学，擅长肺癌的介入诊断及治疗，对气管狭窄及支气管瘘的诊治具有较丰富的经验。曾参与福建省自然科学基金、中青年骨干人才培养项目等多项科研课题，在Int J Biol Macromol、Drug Resist Updat、J Cancer Res Clin Oncol 等期刊发表SCI论文近10篇。

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