MDA5抗体阳性皮肌炎合并快速进展性肺间质病变的诊治进展

姜丽丽1，刘娜2，段利华1,2 1. 江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）风湿免疫科；2. 南昌大学医学院发布于2023-12-22 浏览 5794 收藏

作者：姜丽丽1，刘娜2，段利华1,2

单位：1. 江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）风湿免疫科；2. 南昌大学医学院

来源：内科急危重症杂志2023年第29卷第2期

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一类以皮肤和肌肉受累为典型表现的自身免疫性疾病，常合并其他内脏器官受累，其中间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是影响预后的主要因素之一。抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗体阳性DM一类特殊的亚型，其特征是具有DM典型的皮损而无或仅有轻微肌肉受累，但高达50%～100%的患者会出现ILD，尤其是快速进展的肺间质病变（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）病情进展讯速，死亡率高。近年来国内外学者围绕MDA5+DM合并RPILD的发病机制、临床特点、生物标志物、风险预测模型及治疗策略等展开了一系列研究，但总体死亡率仍居高不下，治疗仍充满挑战。

一

MDA5+DM-RPILD的概念、病因和发病机制

1. 概念

关于RPILD的概念目前尚未达成普遍共识，主流文献一般参考美国胸科协会（American Thoracic Society，ATS）对特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fbrosis，IPF）中的进行性肺纤维化的概念对其定义，即呼吸困难和影像学表现（CT）在1个月内恶化，或在呼吸道症状出现后的3个月内进展为呼吸衰竭。依据这一定义，MDA5+DM患者发生RPILD的比率为39%～78%。

2. 病因

MDA5+DM患者发生RPILD的病因和发病机制目前仍不清楚，推测可能是遗传易感性和环境因素共同作用的结果。

（1）环境因素：MDA5是由IPIH1基因编码的视黄酸诱导基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）样受体（RLRs）之一，是病毒dsRNA的关键感应蛋白。多种病毒，如甲型肝炎病毒、柯萨奇B病毒、肠道病毒和鼻病毒等均可通过产生Ⅰ型干扰素和其他炎性细胞因子促进MDA5高表达。Wang等报道抗MDA5抗体在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中也普遍存在（132/274），且该抗体滴度与疾病严重程度呈正相关，提示预后不良。因此，有观点认为病毒感染可能是MDA5+DM发展的始动因素之一。日本一项大型队列研究显示MDA5+DM患者ILD主要发生在10月至次年3月居住在淡水附近的人群中，再次表明环境因素在诱发MDA5+DM-ILD中发挥一定作用。

（2）遗传因素：不同人种对MDA5+DM的易感基因可能并不相同，例如HLA-DRB1×0101/×0405基因阳性的日本人对MDA5+DM易感，在中国人群中则是HLA-DRB1×0401/×1202基因阳性者对MDA5+DM易感，而在白种人中则没有观察到抗MDA5+DM和HLA等位基因的关联性。最近，日本一项全基因组关联研究在临床无肌病皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）患者中（MDA5抗体阳性率为72.2%）发现了WDYF4rs7919656基因的变体tr-WDFY4，功能研究表明，trWDFY4和WDFY4都可以通过增强NK-κB的激活促进MDA5诱导的细胞凋亡，说明WDFY4及其变体可能在MDA5+DM的发病机制中发挥关键作用。而来自中国人群的研究发现WDFY4变体与MDA5+DM的易感性无显著相关性，但发生RPILD的风险增加。

3. 发病机制

尽管发病机制尚不清楚，但针对皮肤、肌肉以及肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的转录组分析表明Ⅰ型IFN通路可能在MDA5+DM的发病机制中发挥着核心作用。炎症高度活化是MDA5+DM-ILD的另一突出特征，研究发现MDA5+DM患者体内IL-18水平显著高于抗合成酶综合征相关ILD的患者；在DM-ILD患者中，RPILD组患者血清IFN-γ、IL-1β、IL-12水平显著高于非RPILD组，RPILD患者肺部和肺门淋巴结存在强烈的INF-γ相关免疫反应等。

二

MDA5+DM-RPILD的临床特点

1. 一般临床表现

MDA5+DM以女性多见，中位发病年龄50岁左右，最常见的临床表现为特征性的皮损，如向阳疹，Gottron疹/征，其他常见的临床表现包括RPILD、技工手、皮肤溃疡、发热、关节痛、肌痛、肌无力、声音嘶哑、吞咽困难、自发性纵隔气肿（spontaneous pneumomediastinum，SPM）或气胸等。

值得关注的是，MDA5+DM患者在临床表现上存在一定的异质性。法国全国多中心回顾性队列研究提出了3种临床表型：以关节炎和典型皮损为主要表现的“类风湿型”、以雷诺现象和严重血管炎表现为主的“血管病型”以及“RPILD型”，前两者RPILD发生风险较低，而最后一种亚型RPILD的发生率和死亡率极高。来自中国的单中心回顾性研究队列也发现3种不同的亚型，其中2组与法国队列类似，分别以“关节炎和技工手”以及RPILD为主要表现，而第3组则以典型皮损和肌炎为主要表现。

2. 影像学特点

胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）是诊断ILD的主要手段，Tanizawa等分析了12例MDA5+DM-ILD的HRCT表现，发现下肺实变或磨玻璃影、随机分布的磨玻璃影是最主要表现，而无小叶内网格影。陈望等总结了27例MDA5+DM-ILD患者的影像学特征，发现磨玻璃影、胸膜下弧线及小叶间隔增厚是最主要表现，蜂窝影少见，且急性/亚急性进展组表现为磨玻璃影的比率显著高于慢性进展组。

SPM可见于13%～35%的MDA5+DM患者，被认为是MDA5+DM-ILD的严重并发症，死亡风险进一步上升。在一项纳入133例MDA5+DM患者的研究中，有20例被诊断为SPM，该亚组患者的1年生存率仅为40%。

三

MDA5+DM-RPILD的早期诊断策略

典型的临床表现结合肌炎特异性自身抗体以及HRCT，诊断MDA5+DM并不困难，鉴于RPILD是影响该类型肌炎预后不良的最主要因素，临床上早期识别RPILD至关重要。

Zuo等发现发热，谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、血清铁蛋白、CEA、CA153升高以及外周血低淋巴细胞计数是RPILD的危险因素。而来自香港的多中心回顾性临床研究还发现：年龄＞50岁、中性粒细胞和淋巴细胞比例（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NIR）>7也是RPILD的危险因素。此外，Xu等通过对40例ADM患者的研究发现，皮肤溃疡也是发生RPILD的独立危险因素。因此，临床上对于有上述特征的MDA5+DM患者要提高警惕，密切随访，以期早期发现RPILD、早期干预。

四

预后影响因素和风险预测模型

MDA5+DM-RPILD预后不数、影像学特征及血清学标志物等。

1. 呼吸生理参数

低动脉血氧分压（PaO2）、高肺泡动脉氧梯度（PA-aO2，和MDA5+DM-RPILD不良预后相关。最佳界值因纳入人群不同而有所不同。Fujiki等对18例MDA5+DM患者的预后分析发现，PA-aO2≥30 mmHg的患者生存率显著低于PA-aO2<30 mmHg的患者。

基线用力肺活量（forced vital capacity，FVC）%可能是预测6个月全因死亡率的重要因素，Wu等依据FVC%将患者分为早期（FVC%≥50%）和进展期（FVC%＜50%或无法完成肺功能检查）两个阶段，前者病死率低于15%，而后者病死率可高达70%。

2. 影像学特征

Zuo等分析62例MDA5+DM患者影像学发现，下肺区域的实变影与发生RPILD相关。为进一步对HRCT进行定量分析，研究者们还尝试建立HRCT评分系统，但目前尚无公认的针对MDA5+DM-ILD的HRCT评分系统。Zou等借鉴IPF评分的半定量HRCT计分方法对MDA5+DM-ILD进行评估，发现该HRCT评分是1年死亡率的独立危险因素，但该评分方法中，纤维化所占权重很大，并不完全适用于MDA5+DM-ILD的评估。日本学者建立了另一种相对简化的HRCT评分方法，但其仅对磨玻璃影和纤维化的成分进行评估，忽略了以实变为主的表现，同样不适用于MDA5+DM-ILD的评估。

3. 生物标志物

（1）MDA5抗体滴度：关于MDA5抗体滴度和疾病活动度及预后的关系尚存争议。Matsushita等观察了12例MDA5+DM-RPILD患者，发现在经过联合免疫治疗病情好转的患者中，MDA5抗体滴度显著降低，其中6例患者抗体转阴，同时发现MDA5抗体持续阳性者较抗体阴性者更易复发，复发后MDA5抗体滴度再次升高，提示MDA5抗体滴度可用于评估治疗反应及监测疾病复发。而Abe等则发现大部分MDA5+DM患者在启动治疗后MDA5抗体滴度均会下降，即使在死亡组也观察到同样的现象。因此，认为MDA5抗体滴度并不能很好地预测短期治疗反应。Nishioka等报道治疗后MDA5抗体滴度下降缓慢，即使在治疗后1年也处于较高水平。因此，认为MDA5抗体滴度不是监测疾病活动度的灵敏指标，但可用于判断疾病是否处于稳定状态，滴度升高则可能提示疾病复发。

（2）血清铁蛋白：血清铁蛋白虽然是非特异性炎性指标，却是提示MDA5+DM-RPILD预后不良的指标，且与疾病严重程度呈正相关，不同研究的界值不同，范围为450～2000 ng/ml。

（3）乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和诞液化糖链抗原（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）：LDH可以反映肺损伤，是经典的ILD生物标志物，尽管对肺部病变特异性不高，但基于ADM-ILD（78%的患者MDA5抗体阳性）患者的队列研究提示血清LDH＞355 U/L是预后不良的独立危险因素。KL-6是在Ⅱ型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞中表达的一种黏蛋白样高分子量糖蛋白，被认为与ILD疾病严重程度、治疗反应以及不良预后相关。Ye等报道，血清KL-6水平与MDA5+DM-ILD严重程度以及HRCT评分呈正相关，且在疾病缓解后KL-6水平下降，以792 U/mL为界，KL-6高水平组的患者生存率显著低于KL-6低水平组患者。

（4）细胞因子：多种细胞因子可能与MDA5+DM-ILD预后相关。IL-15由上皮细胞、骨骼肌细胞、巨噬细胞等多种细胞分泌。新近发现，DM-RPILD组血清和BALF中的IL-15水平显著高于非RPILD组，在肺组织中也显著高表达，是反映疾病严重程度和预测RPILD的重要因子。

小样本临床研究还发现了其他可能与MDA5+DM-RPILD预后相关的细胞因子。一项纳入12例ADM-RPILD患者（11例MDA5阳性）的病例对照研究发现，死亡组（n=6）血清IL-6水平显著高于存活组，血清IL-6水平≥9 pg/mL的患者生存率显著低于IL-6<9 pg/mL的患者。另外一项纳入27例MDA5+DM患者的研究提示，血清IL-18水平与治疗反应相关。Horai等发现，与MDA5-DM患者相比，MDA5+DM患者血清IFN-γ水平显著升高，且更易出现RPILD。

（5）其他：YKL-40是由巨噬细胞、中性粒细胞等分泌的几丁质酶样蛋白，其参与炎症、细胞增殖和组织重塑等多种病理生理过程。我们前期研究发现血清YKL-40和MDA5+DM-ILD的疾病严重程度、治疗反应及不良预后相关。

在未控制稳定的MDA5+DM患者中，外周血淋巴细胞减少的现象非常普遍。有研究表明，外周血CD3+T细胞计数减低提示预后不良。Wang等在外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中发现了一类特殊的T细胞亚群，即CD4+CXCR4+T细胞，在DM-ILD患者外周血中CD4+CXCR4+T细胞计数显著升高，且与HRCT评分、肺功能受损（FVC%）以及MDA5抗体阳性显著相关，预后分析提示CD4+CXCR4+T细胞比例≥30%的患者预后不良。体外研究发现CD4+CXCR4+T细胞能够通过IL-21/JAK依赖途径促进肺成纤维细胞的增殖，而中和IL-21或使用JAK抑制剂阻断IL-21信号传导可以抑制这一效应，可能为今后的靶向治疗提供线索。

4. 风险预测模型

为了判断疾病预后，从而对患者进行分层治疗，业内学者积极探索疾病风险预测模型。来自上海仁济医院的研究团队基于该中心大规模队列（n=207）提出了“FLAIR评分”，用于预测ADM相关ILD的死亡风险。该评分系统包括SF和LDH水平、MDA5抗体（半定量）、肺HRCT评分和RPILD/非RPILD五个变量，将患者分为低、中、高三个风险等级，用于指导临床决策，但该研究为回顾性设计，且高达22%的患者MDA5抗体阴性，尚不能直接用于MDA5+DM-ILD的预后判断。

针对上述模型的短板，Xu等基于大型多中心MDA5+DM-ILD队列，通过放射组学方法定量分析基线肺部HRCT图像，并生成放射学评分（Rad评分），再将通过单变量Cox回归选择的临床预测因子与Rad评分进一步结合，建立最终的疾病预测模型（Rad评分加模型），该模型对MDA5+DM-ILD患者6个月死亡率具有较好的预测效能。

五

治疗策略

针对这一进展迅速、死亡率高的疾病，目前尚无基于高质量循证医学证据的治疗策略，早期诊断、准确进行危险分层以及个体化治疗是获得良好预后的关键。目前MDA5+DM-ILD的主流治疗方法是激素+钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素）+环磷酰胺的“三联疗法”和基于JAK抑制剂的治疗，其他疗法多基于小样本病例研究或个案报道。

1. 三联疗法

日本一项多中心前瞻性研究显示，三联疗法组（n=29）的6个月生存率显著高于先接受大剂量激素再逐步联合其他免疫抑制剂的治疗组（n=15），生存率分别为89%和33%。但三联疗法组基线平均FVC%为78.8%，意味着大多数患者处于早期阶段，因此该疗法对中晚期患者是否同样适用仍缺乏依据。此外，治疗过程中出现的机会性感染（如巨细胞病毒感染）等也是不容忽视的问题，这往往会使ILD急性加重。

2. JAK激酶抑制剂

Chen等在18例早期MDA5+DM-ILD患者中（基线平均FVC%为73.4%）探索了激素[最大剂量（78.0±54.4）mg/d]联合托法替布（Tofacitinib，一种JAK激酶抑制剂，5 mg，2次/d）的疗效与安全性，结果显示，与采用经典方案治疗（激素联合免疫抑制剂）的患者相比，前者6个月生存率更高（分别为100%和66%），且安全性在可接受范围内。目前尚无法判断上述疗法孰优孰劣，但二者共同的缺憾是没有在病程偏晚期的患者中开展疗效和安全性研究，未来需要开展更多前瞻性研究进一步验证。

3. 生物制剂和血浆置换

生物制剂和血浆置换的疗效主要来自于个案报道。Huang等统计了28例使用利妥昔单抗（Rituximab，RTX）治疗的难治性DM-RPILD患者，其中15例对治疗有反应（RTX 1000 mg静脉滴注，第0天和第14天各1次，共2次；或者375 mg/m2，每周1次，共4次）。Ge等报道了11例MDA5+DM-ILD的病例，其中8例为RPILD，接受常规剂量（RTX 375 mg/m2，第0天和第14天各1次，共2次）或低剂量RTX（每次100 mg静脉滴注，每周1次，共4次）治疗后，5例患者存活且常规剂量组和低剂量组显示出近似的疗效，提示RTX可能是治疗此类疾病的方法之一。

Zou等报道了应用巴利昔单抗（Basiliximab一种抗CD25/sIL-2R的单克隆抗体）与激素及环孢素联合治疗的4例MDA5+DM-RPILD患者，其中3例患者在治疗后HRCT评分、肺功能以及血清铁蛋白得到明显改善。

血浆置换可以去除炎性细胞因子和趋化因子，理论上可能起到改善MDA5+DM-RPILD病情的作用。日本一项研究报道了6例经联合免疫抑制治疗无效的RPILD患者，联合血浆置换作为辅助治疗成功的病例，提示难治性RPILD或合并活动性感染性疾病（如肺孢子菌感染等）的患者可能从血浆置换中获益。

4. 其他支持治疗

（1）抗纤维化治疗：开放标签的临床研究发现常规免疫抑制联合使用1800 mg/d的吡非尼酮（Pirfenidone）并未进一步提高存活率；而Liang等则报道联合使用尼达尼布（Nintedanib）的炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）相关ILD患者（36/151）较未联用尼达尼布的IIM-ILD患者（115/151）进展为RPILD的比例更低，生存率更高，但该研究未进一步对MDA5+DM的患者进行亚组分析。

（2）肺移植：肺移植可能是难治性MDA5+DM-ILD的最终选择。Huang等报道了4例经免疫抑制治疗无效的MDA5+DM-RPILD患者，在移植前使用体外膜肺氧合作为桥接，最终成功接受双侧肺移植并存活12个月以上。

六

结语

距首次在肌炎患者中发现MDA5抗体至今已有近20年，学界对MDA5+DM的认识已经有了显著提高，包括病因和发病机制、临床表现及影响预后的因素等。然而，合并RPILD的患者总体预后仍然较差，即使经过积极的免疫抑制治疗，大多数中心报道的1年内死亡率仍然超过40%，未来需要更多高水平的研究促进这一疾病诊治水平的提高，降低死亡率。

参考文献（略）

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