重症监护病房多重耐药菌感染风险预测模型研究进展

发布于2024-02-28 浏览 2892 收藏

作者：何江娟，瞿婷婷

单位：浙江大学医学院附属第一医院医院感染管理部

来源：中华临床感染病杂志2023年第16卷第5期

多重耐药菌（multidrug-resistant organism，MDRO）是指对临床使用的三类及三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，包括全耐药细菌和泛耐药细菌。重症监护病房（intensive care unit，ICU）是全封闭的隔离病房，急危重症多，病情变化快，侵入性操作频繁，抗菌药物使用广泛，是医院MDRO感染的高发区域。研究证实，ICU MDRO感染率是普通病房的5~10倍。患者感染MDRO不仅增加住院费用，延长住院时间，而且增加了死亡风险，危害严重。在医疗领域，风险预测模型被用来预测个体已经或将要发生某种结果（例如疾病或并发症）的概率，针对MDRO的风险预测模型研究及临床应用是近年来的研究热点。本文通过综述ICU患者MDRO感染风险预测模型的研究进展，旨在为临床构建具有较高可信度和较强实用性的MDRO风险预测模型提供参考和理论依据。

一

ICU MDRO感染影响因素

1. 患者相关因素

Mora-Jiménez等基于多种机器学习方法深入挖掘ICU患者感染MDRO的风险，发现年龄是独立预测因子之一，且年龄越大，感染风险越高。相关系统评价研究也报道年龄是重症患者MDRO感染预测模型的常见变量之一。究其原因，可能与老年患者器官功能衰退、免疫功能受损，加之多伴有基础疾病，常因感染控制不理想而须频繁更换抗菌药物有关，因此更容易出现多药耐药。在Wang等和邹倩等开发的ICU MDRO感染/定植风险列线图模型中，男性是MDRO感染的高危因子。

国外一项关于医院感染的前瞻性研究显示，男性是MDRO感染后患者死亡的独立预测因子之一。既往研究证实，合并原发感染、心脑血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病、肿瘤、肾功能障碍及低蛋白血症等是ICU患者MDRO感染的重要影响因素。李娇等在研究中进一步指出，基础疾病种数（≥2种）也是MDRO感染的独立危险因子（OR＝1.53，95%CI 1.243~1.898）。故仔细评估收治的ICU患者基础疾病至关重要。急性生理功能和慢性健康状况评分系统（APACHE Ⅱ评分）和Pitt菌血症评分（Pitt评分）是反映ICU患者病情严重程度的重要评价系统，分值越高，提示病情越严重，故感染风险随之增加。研究指出，APACHE Ⅱ评分≥21分、Pitt评分≥6分均是患者感染MDRO的独立危险因子。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种炎症标志物，不但有抵抗炎症的作用，还可促进炎症发生。研究显示，CRP≥48 mg/L是ICU MDRO感染/定植的独立预测因子，这可能与CRP抗炎与促炎作用失衡有关。

2. 医疗相关因素

（1）抗菌药物使用：不加限制且不合理使用抗菌药物会加速病原菌的选择性变异，导致细菌耐药性增强，而耐药性增加是MDRO感染的直接原因。国内外研究证实，抗菌药物使用、使用时间过长及联合使用均是ICU MDRO感染独立危险因子，因此按照相关指南实施规范的"抗生素管理计划"是耐药菌感染的重要防控策略，包括严格掌握应用指征、尽早实施目标性治疗、定期开展病原菌监测、及时调整抗菌药物种类等，以减少内源性MDRO的产生。

（2）侵入性操作：研究证实，手术、长时间置管（深静脉置管、人工气道及留置导尿管）、透析治疗是ICU MDRO感染独立影响因素。另有研究报道，ICU内留置动脉导管、胃管及胸腔引流管等操作对MDRO感染发生率影响不明显，这可能与临床实践中医务人员对上述导管实施集束化管理策略，使导管得到有效维护有关。因此，除了严格评估导管留置的适应证和使用时间，置管中遵守操作规范、置管后给予有效维护也至关重要。

（3）住院史：多数研究认为ICU是MDRO的"生产基地"。然而，李占结等指出，我国50.89%的ICU MDRO感染属于院外感染（外院转入或社区获得）。研究显示，既往住院史、最近住院史及住院次数均与患者MDRO感染的发生存在相关性。Çaǧlayan等基于电子医疗记录的数据预测患者入住ICU后MDRO感染预测因素，发现入院前社区医疗机构长期居住史是关键预测因子。因此，加强对输入性MDRO感染的鉴别（如主动筛查）和控制，可从源头预防和控制MDRO感染问题。

（4）住院时间：多项研究表明，住院时间延长，尤其是ICU住院时间延长是MDRO感染的危险因素。长时间入住ICU意味着患者病情严重，可能接受广谱抗菌药物治疗时间长、种类多，侵入性操作频繁；但也不能排除ICU环境物体表面消毒不达标导致感染的现象存在。因此，预防耐药菌的传播需要严格控制患者ICU住院时间，加强ICU公共设施的清洁、消毒，以及采取必要的接触隔离预防措施。

二

ICU MDRO感染风险预测模型研究现状

1. 基于传统统计学方法的预测模型

目前有关ICU MDRO感染风险预测模型的研究主要基于传统统计学方法构建Logistic回归模型，即先通过单因素分析确定有意义的自变量，再通过多因素分析筛选出能独立影响疾病发生的因素，并将这些因素作为预测指标来确定疾病发生的概率，部分研究采用列线图形式对模型进行可视化呈现。既往研究表明，Logistic回归模型在预测ICU医院感染风险方面具有可靠价值。

（1）国外研究现状：2014年Vasudevan等采用前瞻性研究方法从2949例ICU患者中收集了1474例符合条件的患者，其中76例被诊断为耐药革兰阴性菌（RGNB）感染。采用单因素和多因素Logistic回归分析36项影响因素，最后确定5项为独立危险因素：革兰阴性菌感染、碳青霉烯类抗生素使用、ICU住院时间≥5 d、手术史和透析治疗，并依此构建RGNB感染GSDCS评分模型。模型中5个条目分别赋分：6、6、5、0.7和0.6分；评分范围0～4.3分；分为3个风险等级，即低度风险（0～1.3分）、中度风险（1.4～2.3分）、高度风险（2.4～4.3分）。研究报道，受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积（AUC）为0.80（95%CI 0.75～0.85），Hosmer-lemeshow拟合优度检验结果为P＝0.63，两者充分说明模型判别准确度和校准度均较高。研究随访发现，低、中、高风险患者的RGNB感染率分别为2.6%、3.19%和8.0%。随后，Vasudevan等收集同一ICU的419例患者（2012年9-12月）对该模型进行外部验证。结果显示，AUC为0.77（95%CI 0.68～0.89），在低、中、高风险患者中，RGNB感染率依次为1.7%、6.3%和12%（P＝0.003）。GSDCS评分模型是文献报告较早的ICU RGNB感染筛查模型，所需项目指标在临床实践中易于获取，操作简单快捷，评分结果清晰可辨。并且研究者对该模型进行了风险等级划分，不仅有助于医护人员对患者实施个性化诊疗和护理管理，而且能够对患者进行感染风险程度的动态监测，大大提高临床实用价值。

2017年，Sonti等以美国某医学中心ICU内初次感染MDRO的患者为研究对象，构建ICU MDRO感染风险预测评分模型。该模型共计5个条目，分别是透析治疗史、原发病（呼吸衰竭）、既往住院史（12个月内）、气管插管操作和入院前居家氧疗史，各条目分别赋分2、2、1、1及1分，评分范围0～7分，划分为3个风险等级：低风险（0～2分）、中风险（3～4分）、高风险（5～7分）。通过ROC分析评估，该模型AUC为0.76。Sonti等随后采用该模型对567例患者进行评分以评价模型预测性能。结果显示，当得分为2分时，阴性预测值最大（88.9%）；当得分为5分时，阳性预测值最大（71.4%）。文献指出，该模型排除低风险患者的能力高于识别高风险患者的能力，故有助于临床医师做出抗菌药物和感染防控措施的降级决策。

2018年，Song和Jeong回顾性分析韩国某医院ICU 444例患者（2016年10月1日至2017年10月31日）临床资料，采用单因素和多元Logistic回归从22个因素中筛选出4个预测变量（多药耐药微生物定植、头孢菌素给药≥15 d、碳青霉烯类药物使用≥15 d、APACHE Ⅱ评分≥21分），并依此构建碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）定植的Logistic回归模型。研究报道，ROC AUC为0.80（95%CI 0.74～0.85），预测准确率为68.9%。为进一步评估模型有效性，2019年研究组收集同中心不同时期（2017年11月1日至2018年5月31日）患者414例建立验证组。结果显示，AUC为0.88（95%CI 0.84～0.93），提示临床适用性良好，可用于三级综合医院ICU CRE定植的风险筛查。

（2）国内研究现状：2016年，李娇等回顾性收集了836例综合ICU患者的相关资料，以ICU患者宿主及医源性因素为自变量，是否发生MDRO感染为应变量构建风险预测模型，并利用ROC曲线评价模型的预测效果。经单因素和多元Logistic回归分析，结果ICU住院时间、基础疾病种类、低蛋白血症、呼吸机插管天数、发热及原发肺部感染6个变量进入Logistic回归方程。据报告，模型AUC为0.973（95%CI 0.962～0.984），提示预测性能佳；模型敏感度为95%，特异度为87.9%，说明预测准确性高。在给定一组自变量值后，可以据此模型对ICU患者发生MDRO感染的概率进行估计，提前实施针对性干预措施。

2020年，丁梦媛将950例入住综合ICU且住院时间超过48 h的患者纳入研究，其中有118例出现了MDRO感染。同时，将所有患者按照3∶1的比例随机分为建模组（725例）和验证组（225例），采用Logistic多因素回归分析纳入6项高危因素（性别、ICU住院天数、心脑血管疾病、手术次数、留置导尿和机械通气）和1项保护因素（营养支持），模型中7个因素分别赋分：2、3、1、2、3、4和－4分。评分范围0～11分，按分值分层：8～14分为高风险组，1～7分为中风险组，－4～0分为低风险组。评分越高，感染发生率越高。模型符合程度采用Hosmer-Lemeshow检验，P＝0.32，表明模型的拟合度较好。据报道，内部验证AUC为0.870（95%CI 0.833~0.907）；最佳截断点为0.643时，敏感度为84.3%，特异度为80.0%，提示模型判别效能好，建模组高、中、低风险患者MDRO感染率分别为64.86%、15.35%和1.68%。为检验该模型是否具有代表性，研究者利用验证组病例进行验证，结果显示，AUC为0.839（95%CI 0.777~0.901），表明该列线图在外部人群中同样具有较好的判别效度。

2020年，Wang等以中国厦门大学附属医学中心ICU患者为研究对象，采用回顾性研究构建MDRO定植/感染风险预测列线图模型。该模型基于27项可能与ICU MDRO定植或感染有关的因素，通过单因素及多因素Logistic回归分析，最终筛选出3项MDRO感染/定植高风险因素，分别是男性、CRP≥48 mg/L及Pitt≥6分，3项因素在列线图中的总赋分为66.5分，MDRO定植/感染的预测概率为63.7%。Wang等随后选取厦门市中医院的ICU患者进行外部验证，据报告，AUC值为0.77（95%CI 0.70～0.84）。列线图模型以图形的方式进行呈现，具有快速、直观、精确的优势，更方便临床进行个体化预测，科学筛选ICU MDRO高危患者。此外，由于ICU患者病情危重、意识障碍无法自己陈述病史，而家属通常不能准确提供病史，该模型纳入的变量（性别、CRP水平及Pitt评分）定义明确、易于测量，无需提供诊断、临床症状和体征等信息，在ICU环境中具有一定的优势。

2022年，邹倩等基于荟萃分析构建ICU MDRO Logistic回归方程。该研究从31篇文献中提取40个因素，将各因素合并后最终筛选出17项高风险因素，分别是性别（男）、住院史、从外院转入、ICU住院天数、其他感染、慢性阻塞性肺气肿、糖尿病、肾脏疾病、肾衰竭、透析、机械通气、中央静脉导管、导尿管、抗菌药物使用种类、抗菌药物使用史、使用碳青霉烯类药物及使用氨基糖苷类药物。随后研究者将3908例患者代入该模型中进行验证，AUC值为0.724，敏感度为64.36%，特异度为80.39%。该团队将循证理论用于构建ICU MDRO感染预测模型的研究，具有一定的创新性。模型基于循证理论整合不同地区不同医院的临床人群数据，可以规避样本量不足、数据来源单一导致模型不准确等问题，提高模型外推性。此外，该模型使用效应值转化的方法构建模型，故多重共线性问题无法探究。同时，由于原始文献对危险因素的定义不一致，导致合并效应值具有异质性，上述缺陷可能降低了模型预测时的敏感度。

2. 基于机器学习方法

ICU MDRO感染通常是诸多因素共同作用的结果，多元Logistic回归模型存在纳入自变量个数有限的固有局限，这可能影响Logistic回归模型的校准度和区分度。有研究指出，当影响因素较多、变量间关系复杂时，不推荐使用传统的Logistic回归预测模型。机器学习是一种基于数据的自动化建模技术，在处理复杂、高维和交互式变量方面较传统建模方法更具优势。随着信息技术的飞速发展，近年来国内外学者尝试将人工智能预测模型整合到医院MDRO感染防控研究领域，据报道预测效果佳。

2021年，Mora-Jiménez等在回顾性分析2600例ICU住院患者临床数据的基础上，采用逻辑回归（LR）、决策树（DT）、XGBoost、SLP及多层感知器（MLP）方法构建ICU早期（48 h内）MDRO感染风险预测模型，并通过计算模型准确度、敏感度、特异度及AUC值比较各模型预测MDRO感染的性能。结果显示，LR模型的准确度最高（0.661±0.015）、特异度最高（0.665±0.019）；DT模型的敏感度最强（0.628±0.132）；LR和SLP的AUC最大值均为（0.640±0.031）。研究者建议，在实际应用过程中，可使用深度学习技术自动学习选择最合适的模型，也可使用集成学习技术结合多个模型，以进一步提高预测性能。该研究证实，患者年龄、简化急性生理学评分Ⅲ（SAPP Ⅲ）、APACHE Ⅱ评分及ICU入住前科室为MDRO感染的独立预测因素，文中同时提到由于耐药细菌具有较强的传播性，未来研究应纳入ICU床护比、隔离措施落实率等因素。该研究的实施为临床预测ICU患者早期耐药菌感染风险提供新思路。

2022年，邰媛媛使用随机森林（RF）算法和LR方法对618例ICU住院患者进行分析，并采用阳性预测值、敏感度、特异度、ROC曲线及AUC评价两个模型的区分度；采用Brier score评价模型的校准度（取值为0～1，值越小代表模型的校准度越高）。据报道，Logistic回归预测模型AUC值为0.71（95%CI 0.61～0.80），敏感度为0.85，特异度为0.45，阳性预测值为0.66，Brier score值为0.23；RF预测模型AUC值为0.94（95%CI 0.90~0.98），敏感度和特异度分别为0.86和0.80，阳性预测值为0.83，Brier score值为0.11。相比Logistic回归模型，RF模型具有较高的区分度及校准度，故预测效能更佳。说明基于RF方法构建的模型能够更好地解释临床意义，更好地拟合数据。此外，研究发现，机械通气天数、发热天数及白细胞计数是两个模型一致得出对ICU患者MDRO感染较为重要的影响因素。该模型为临床筛选ICU MDRO感染高危人群提供了新视角和新方法。

上述模型在一定程度上反映出基于机器学习构建预测模型在耐药菌感染研究领域的优势和前景，但临床使用是否与文献报道结果相符，目前缺乏相关的研究报道，未来可做进一步探究。

三

对未来研究的启示

1. 构建ICU MDRO感染风险预测模型的临床意义

目前国内有关MDRO感染现状及风险因素的研究较多，但构建风险评估模型的研究较少，而模型研究可以实现精准预测、早期预警。ICU患者病情危重、复杂，且大量使用广谱抗菌药物等是MDRO感染的高危人群。预测模型不仅帮助ICU医护人员明确患者感染MDRO的主要风险因素，及时发现高危患者，还可依据评估结果调配相关资源，实施针对性防控措施，进而预防感染发生，改善患者预后。因此，构建ICU MDRO感染风险预测模型具有较好的现实应用价值。未来应积极探索符合我国国情、医疗现状及患者特点的MDRO感染显著影响因素，并依此构建本土化的预测模型，为ICU临床决策提供科学依据。

2. 管理因素对ICU MDRO感染的影响应受到重视

MDRO感染是医院感染管理、抗菌药物使用及患者疾病进程等多种因素综合作用下的结局。既往研究证实，医院感染管理层面的问题是MDRO感染复杂且棘手的主要问题。MDRO与生物膜形成的相关性是解释其得以长期生存于物体表面的重要原因。ICU MDRO密集的原因可能与环境和物体表面消毒不到位，MDRO生物膜未被有效清除有关。然而，通过检索文献发现，目前关于ICU MDRO感染危险因素及风险模型的研究大多基于感染传报系统，追溯已发生的感染病例，提出相应研究结果。此类研究在风险因素采集过程中仅关注患者层面的因素，缺乏管理层面因素，这在一定程度上低估了ICU MDRO感染的发生风险。因此，今后的研究应更有效地纳入医院感染管理层面指标，如环境清洁度、手卫生执行率、患者安置合理性及抗菌药物使用合格率等，以便更准确、更全面管控ICU耐药菌传播和感染风险。

3. 系统化的ICU MDRO风险预测模型有待完善

良好的临床预测模型需要经过严格的内部验证及外部验证。内部验证可减少模型过度拟合，得到更为可靠的评估结果；外部验证通过临床应用评价模型性能，并利用新收集的资料和原有资料进行分析对比，及时、动态更新模型内容，为模型的优化和大范围使用奠定基础。国内外关于ICU MDRO感染风险预测模型的研究虽然取得一定进展，但模型开发和验证中存在一些方法学缺陷，有待进一步完善。如Song和Jeong构建的ICU CRE定植风险预测模型，虽然进行了独立的内、外部验证，且AUC值也较大，但研究数据源于单中心病例资料。由于菌群因环境地域而异，加之医疗卫生保健系统的差异，该模型能否适用于其他中心有待进一步研究验证。李娇等构建的综合ICU MDRO感染预测Logistic回归方程，内部验证显示出较高的准确性（敏感度为95%，特异度为87.9%）和预测性能（AUC值为0.973），但尚未进行独立的外部验证，临床适用性和有效性仍有待进一步验证。Vasudevan等模型虽然纳入1474例患者资料，但阳性病例仅76例，阳性样本量不足会降低模型的稳定性。因此，未来应基于大样本、多中心、前瞻性研究构建预测模型，得出的结果将更具说服力。此外，对国内外已有预测模型应进行多人种、多地区的临床验证，进一步提高预测模型的性能。

四

小结

综上所述，现阶段尚无普适性的ICU MDRO感染风险预测模型，相关研究处于发展阶段。本研究通过对已发表文献的阅读和分析，建议未来研究从以下几个方面进行：①整合已有模型及相关研究中MDRO感染/定植的高危因子，从患者层面、疾病层面、治疗层面、药物层面、管理层面及医护人员层面综合分析ICU MDRO感染风险因素。②ICU是危重患者集中治疗场所，但原发疾病不同，患者感染MDRO的风险因子也不同，针对不同疾病特点构建特异性的MDRO感染预测模型，可使模型更具针对性和实用性。③基于ICU实时监测系统等大数据资源，开展大样本、前瞻性、多中心耐药菌感染研究，同时结合本地区流行病学特点、所在医院患者特点选择适当的模型，以确保在临床实践中实现最高的预测价值。

参考文献略

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