快速缓解型ARDS是否需要单独对待?

曹凤安郑州大学第一附属医院发布于2024-08-15 浏览 697 收藏

作者：曹凤安

单位：郑州大学第一附属医院RICU

一、定义及流行病学

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。

1967年ARDS定义首次由Ashbaugh提出，1994年欧美联席会议（American European Consensus Conference，AECC）提出了ARDS的诊断标准并被广泛接受，2005年又推出了Delphi标准，直至2012年柏林定义对既往ARDS的诊断标准做了一定的修改和补充。2023年发布了ARDS全球新定义，增加了未接受气管插管患者低氧血症的诊断标准，并将脉氧指数（SpO2/FiO2）用于ARDS严重程度的评估，进一步扩大了ARDS的诊断人群，有助于在医疗资源受限条件下及时识别ARDS。2023年欧洲危重病学会指南对ARDS亚组（subgroup）、亚表型（sub-phenotype）和内型（endotype）也做出了定义。

快速改善的ARDS至少从2000年开始就得到了重视。目前应用最广的定义是入组1天PaO2/FiO2（P/F）>300 mmHg和/或不需要额外的呼吸支持［包括拔除气管插管接受面罩/鼻导管吸氧或无需吸氧、T管呼吸、经气管切开处呼吸、持续气道正压（CPAP）≤5 cmH2O且不需无创呼吸机压力支持模式治疗］且以上状态持续至少48 h的ARDS患者定义为快速改善型ARDS（rapidly Improving ARDS，riARDS）。Sathe等将入组3天时仍需要机械通气且P/F≤300 mmHg的急性呼吸衰竭患者定义为持续型，其余为缓解型。

随着试验开展年份的推移，riARDS的比例逐年增加，这一比例从2000年ARMA研究的7.3%上升至2014年SAILS研究的15.2%。对ARDSNet 6项临床随机对照试验的数据进行汇总分析，在纳入的4361例ARDS患者中有458例（10.5%）符合riARDS。Madotto等对2016年发表的LUNG SALF研究数据进行二次分析发现，在纳入的2377例ARDS患者中有503例（23.79%）符合riARDS。2024年对EARLI队列研究的215例ARDS患者进行二次分析发现符合riARDS的患者有46例（21.4%）。随着ARDS全球新定义的临床推广，将会有更多的riARDS患者被早期识别。

二、临床特征及生物学特征

1. 临床特征

ARDSNet研究有下列发现：①riARDS组有更低的APACHEⅢ评分及血管活性药物的应用；②多次输血引起的ARDS多为riARDS；③riARDS更多出现在轻中度ARDS患者；④riARDS入组时的P/F（149 mmHg vs 118 mmHg，P＜0.001）及入组时改变值（80 mmHg vs 25 mmHg，P＜0.001）均高于ARDS＞1天组，有更好的氧合改善空间；⑤riARDS组患者Pplat、PEEP及机械通气均较低。在临床结局方面，riARDS组患者60天病死率更低（10.2% vs 26.3%，P<0.0001），无机械通气时间、非ICU住院时间及肺外器官无衰竭时间更长。该研究的优势是建立了riARDS的预测模型，筛选时的P/F、从筛选到入组时的P/F变化值、无血管活性药物应用及入组时FiO₂＜45%，均能达到比较好的预测效果；而从OR值来看，从筛选到入组时的P/F变化值比入组时P/F预测价值更高。

LUNG SAFE研究数据二次分析显示：resolved ARDS（当时尚未出现快速缓解型ARDS定义）更多出现在轻度ARDS组，且入组时有更高的PaO2、SpO2和更低的呼吸支持力度（Pplat、PEEP、PIP、驱动压、FiO2、呼吸频率）和SOFA评分。而临床结局也基本一致，resolved组的病死率明显更低。此外，慢性肝衰竭患者更容易导致confirmed ARDS（23.7%：35%，P＜0.0001），可能与肝脏对炎症因子的清除能力下降、炎症因子持续高水平有关，而该结果也与EARLI研究结果相似。

最新发表在Crit Care杂志的一项研究比较了riARDS在临床和生物学特性与持续型ARDS的不同，研究分析了EARLI研究215例符合柏林标准的ARDS（气管插管）患者的数据，并纳入了一项前瞻性观察。结果显示：riARDS占所有ARDS患者的21%（46/215）。与持续型ARDS患者相比，riARDS患者的临床预后更好，住院病死率更低（13% vs 57%；P<0.001），无ICU天数（中位数24 d vs 0 d；P<0.001）和无机械通气天数（中位数26 d vs 0 d；P<0.001）更长。通过通气参数（Pplat、PEEP、PIP和FiO2）的比较显示，riARDS比持续型ARDS患者的肺损伤程度更低；与riARDS相比，持续型ARDS患者激素使用更多（P=0.001），菌血症在持续型ARDS中更常见（18% vs 4%；P=0.02）。就目前的临床试验及文献而言，这是第一个在非随机对照试验人群中同时提供riARDS临床和生物学特性的研究，也是第一次将riARDS和持续型ARDS与高炎症和低炎症表型进行比较。在未经调整的分析中，与持续型ARDS患者相比，riARDS患者IL-8、IL-6、IL-10、TNF-α、血管生成素-2（Ang-2）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）浓度均显著降低，蛋白C浓度在riARDS患者中显著升高。值得注意的是，本研究中发现的riARDS和持续型ARDS之间的生物标志物水平差异类似于先前描述的潜在ARDS表型（在被归类为低炎症与高炎症的ARDS患者中，IL-8、IL-6和PAI-1的浓度较低）。riARDS和低炎症表型的临床相似性也被认同。例如，与持续型ARDS和过度炎症型相比，血管加压素依赖性休克和高死亡率在riARDS和低炎症表型中都不常见。经过多重校正后，riARDS患者的血浆IL-6、IL-8和PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂）显著低于持续型ARDS患者。此外，肝硬化（既往被认为与炎症生物标志物升高有关，在超炎症性ARDS亚表型中更为常见）在持续型ARDS患者中更为常见。综上所述，这些发现支持了这样一种假设：与riARDS相比，血浆中炎症因子的变化可能影响持续型ARDS的发展。

三、riARDS需要单独对待吗？

在回答这个问题之前，我们先回答另外几个问题：

（1）riARDS是否为肺不张、肺水肿，而非弥漫性肺泡损伤？

有人认为riARDS可能是一种“模仿的ARDS”，也就是说，低氧血症在这些病例中的快速好转并不能反映ARDS中常见的弥漫性肺泡损伤，而是由其他短暂的原因引起，如肺不张或心源性肺水肿。但并没有强有力的临床证据支持心源性肺水肿作为riARDS的主要病因。单纯的ARDS与伴有容量负荷的ARDS在riARDS和持续型ARDS患者中同样普遍。而且临床特征显示，易导致容量超载的疾病，如肾病、心室功能障碍和高血压，在riARDS和持续型ARDS患者中同样常见。作为肺泡上皮损伤标志物的晚期糖基化终末产物可溶性受体（sRAGE），作为内皮细胞损伤生物标志物的血管生成素-2（Ang-2）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1），在riARDS和持续型ARDS中并没有明显的统计学差异。因此，riARDS和持续型ARDS之间相似水平的生物学标志物也反驳了riARDS是“模拟”ARDS的观点。

（2）riARDS与轻度ARDS的关系是怎样的？

有人可能说，riARDS与轻度ARDS并没有本质上的区别，考虑轻度ARDS与riARDS有关。多元Logistic回归模型显示，筛选时的P/F确实可以预测riARDS。但相应的OR值证明，筛查时的P/F对riARDS的预测能力弱于从筛查到入组时的P/F的变化、血管升压药的使用情况、入组时的FiO2和血清胆红素水平。此外，大多数（63.4%）riARDS患者在筛查时为中/重度ARDS，而不是轻度ARDS。在筛查时，每14例严重ARDS患者中就有1例在研究第1天得到了解决。综上，riARDS不能等同于轻度ARDS，筛查时的严重低氧血症并不排除患者可能很快就被拔管的可能。同时我们可以看到，无论是LUNG SAFE研究、EARLI研究，还是ARDSNet研究，结果都类似。

（3）riARDS是低炎症亚表型吗？

riARDS可能与低炎症性ARDS表型相关。在riARD患者中，ARDS的低炎症表型明显比高炎症表型更常见，但也不能将riARDS与低炎症性ARDS划等号。

这几项试验设计及数据收集均是在COVID-19暴发之前完成的，而COVID-19大流行也让我们对ARDS有了更多认识，并对ARDS的定义进行了修订。COVID-19大流行期间对于riARDS的特征有没有影响？希腊一项多中心研究发现，从临床特征来看，该研究与既往几项研究有相似点：①riARDS组有较低的SOFA评分和更高的P/F，与LUNG SAFE试验结果一致；②riARDS更多出现在轻中度ARDS患者；③riARDS组较持续型ARDS组有更低的平台压和驱动压以及更好的肺顺应性，而治疗上如PEEP、激素、俯卧位没有明显差异。从临床结局来看，该研究与既往研究存在较大差异：①riARDS的发生率只有3.9%（既往研究为7.3%～23.79%）；②riARDS组病死率为54.5%，与3 d后仍持续的严重ARDS组的82.4%虽有差异，但都很高。与既往报道的10%左右的病死率相去甚远。在详细了解该试验的设计后，这些结果也能得到解释：仅从结局来看，无论是riARDS还是持续严重的ARDS组，基本都使用了血管活性药物，而这也验证了既往的研究结果，即血管活性药物的应用影响了riARDS的发生发展。另外，从试验纳入的人群来看，COVID-19相关的ARDS本身就是一个危险因素，因为肺部感染被认为与ARDS快速改善最不可能相关，这可能也解释了研究观察到的riARDS低发生率。既往可能有更多其他病因导致的ARDS。插管前长时间使用经鼻高流量氧疗（HFNC）和/或非呼吸面罩造成的再损伤，目前尚不清楚HFNC是否可能恶化COVID-19患者的预后。

现有的临床研究证据显示对于判断治疗反应性有意义的多为数据驱动的ARDS亚表型，涉及的治疗措施包括PEEP、液体管理策略、他汀类药物、糖皮质激素。具有高炎症反应特征的ARDS患者可能更适合应用高水平PEEP、限制性液体管理、他汀类药物或糖皮质激素抗炎治疗，而低炎组并不能获益，甚至增加死亡率。所以，临床分型对治疗手段及介入的时机均有指导意义。

如果有相当部分riARDS患者被纳入临床试验，则对于以降低病死率为主要结局的临床研究极大可能会难以得到阳性结果。2019年5月发表于《新英格兰医学杂志》的ROSE研究对ACURASYS研究进行了重新评估，结果显示早期应用神经肌肉阻滞剂并没有从中受益。分析其中可能的原因为：ROSE研究纳入的ARDS患者比ACURASYS研究更早，因此ROSE研究中包括了从ACURASYS研究中排除的患者（在随机分组之前迅速改善的患者），从而限制了该试验的最终效果。后续也有多项研究从试验设计开始就已经关注到了riARDS。

四、小结

riARDS是一种日益普遍且具有独特临床特征和生物学特征的亚型，较低的疾病严重程度评分、呼吸支持力度及血管活性药物的应用，拥有更好的临床预后。riARDS的患者入组可能会对预后产生负面影响并导致临床随机对照治疗试验失败。未来ARDS的临床研究应基于ARDS分型实现ARDS治疗分层和精准医疗。所以，riARDS不管是在临床还是在试验设计中是需要被单独对待的。对于riARDS的临床特征和生物学特征，就目前的试验数据，有其局限性，缺乏组织病理学、没有动态监测的生物学指标，随着ARDS全球新定义的推广普及，这些问题都需要更多的临床研究来证实及明确。

参考文献

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作者介绍

曹凤安

郑州大学第一附属医院RICU 主治医师；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学组青年委员，河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会委员，河南省医院协会抗菌药物合理应用管理分会委员；主要从事重症感染及气管内镜诊疗。

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