不同亚型ARDS的通气策略

夏金根中日医院呼吸与危重症医学科发布于2024-09-19 浏览 2043 收藏

作者：夏金根

单位：中日医院呼吸与危重症医学科

机械通气是ARDS治疗的基础，但ARDS是呼吸机相关肺损伤（VALI）发生的高危因素，一旦出现不恰当的机械通气，极易促进ARDS进展，增加死亡风险。机械通气的目标是改善气体交换，缓解呼吸肌肉疲劳，改善肺组织压力-容积关系。但在机械通气使用过程中也会出现一系列并发症，如：VALI，呼吸机相关膈肌功能障碍（VIDD），呼吸机相关性肺炎（VAP），血流动力学抑制，人机不协调，呼吸机依赖，其他脏器功能损伤等，这些并发症会极大地影响患者的预后。

一、生理学指标指导个体化呼吸机参数设置

2000年N Engl J Med 杂志发表的一项研究表明，小潮气量通气（6 ml/kg PBW）能够降低ARDS患者的病死率。然而，是小潮气量通气多么有效吗？似乎并不是，小潮气量通气更多是降低了并发症的发生率，其中主要是医源性损伤问题，因此我们应更多关注肺的损伤。另外，小潮气量通气并不一定适用于所有ARDS患者。2005年发表在Crit Care Med 杂志的一篇述评认为单一的潮气量并不能满足所有患者的需求。对于顺应性较好的患者，小潮气量似乎对患者预后并没有益处；然而对于顺应性较差的患者，小潮气量能够降低病死率。这就可能涉及ARDS的不同亚型，因此就有学者对ARDS的顺应性亚型进行了研究。针对LUNG SAFE研究的二次分析发现，在1117例机械通气的ARDS患者中，12.8%的患者顺应性非常高（Crs≥50 ml/cmH₂O，L表型），并且顺应性较低（Crs＜40 ml/cmH₂O，H表型）的患者病情更严重，合并症更多，医院死亡率更高。2021年发表在Am J Respir Crit Care Med 杂志的文章提示我们，降低潮气量通气对改善患者预后的获益主要适用于顺应性特别差的患者，这表明肺保护性通气策略应主要针对驱动压（ΔP）而非潮气量。

驱动压（ΔP）与潮气量和顺应性相关，从呼吸力学角度出发，驱动压就是潮气量和顺应性的比值，也就是平台压（Ppalt）与呼气末正压（PEEP）的差值。2015年N Engl J Med 杂志发表的研究提示我们驱动压尽可能低于13 cmH₂O。相较于小潮气量，驱动压更能反映患者的预后，更具有个体化，因为它既包含“应力”的概念，也包含“应变”的概念，甚至可以用于滴定PEEP。所以我们在临床进行PEEP滴定时，一定要注意驱动压是否改变。如果在潮气量不变的情况下，增加了PEEP水平，结果发现驱动压下降，这就提示此类患者更适合高水平的PEEP。另外，还有很多生理学指标指导个体化呼吸机参数设置，包括：肺保护性通气（潮气量4～8 ml/kg，Pplat<27 cmH₂O），驱动压（ΔP＜13 cmH₂O），机械功率（MP＜17 J/min），跨肺压（Ptp）【吸气相Ptp＜15 cmH₂O，呼气相Ptp：-2～2 cmH₂O，吸呼气相差值ΔPtp<15 cmH₂O】，应变（strain，＜1.5~2.0），最佳气体交换指标【PaO₂、DO₂、VD/VT、VR、ScvO₂、CO₂ gap等，建议在正常生理范围】。

二、基于生理学亚型的ARDS治疗方式推荐

临床中我们更关注不同亚型ARDS患者适用于何种机械通气策略，也就会涉及基于氧合指数（PaO₂/FiO₂）的分组问题。从2012年的柏林定义到2024年美国胸科协会（ATS）指南，都对在不同氧合指数情况下选择何种呼吸支持方式有所推荐。然而，单一的生理学指标难以反映疾病的发病机制、病理生理过程和预后变化，所以仅依靠氧合指数指导临床呼吸机参数的设定是远远不够的。

图源：Intensive Care Med, 2012, 38(10):1573-1582. & Am J Respir Crit Care Med, 2024, 209(1):24-36.

三、肺的形态学分型指导通气参数设置

根据肺组织结构形态学可分为局灶型（focal）和非局灶型（non-focal，也称弥漫性）。对于非局灶型ARDS患者，进行肺复张时，能够更好地复张肺泡，并且过度充气的发生率更低。但局灶型ARDS患者增加PEEP，对复张肺泡的作用有限，反而会导致肺过度充气。2002年发表的一篇文献提出了对ARDS患者PEEP设置的建议，需要根据肺组织的形态学改变而定，如果是局灶性改变，建议使用低水平PEEP；如果是弥漫性改变，可以维持适当高水平的PEEP。

2019年发表在Lancet Respir Med 杂志的一项多中心、单盲、随机对照试验进一步证实了肺的形态学对于指导呼吸参数设置的重要性，研究将400例患者随机分为两组，对照组采用肺保护性通气策略，个体化组采取个体化的参数设置【如果是局灶性病变，采用低PEEP，潮气量8 ml/kg；如果是弥漫性病变，采用高PEEP，潮气量6 ml/kg，使平台压达到30 cmH₂O】。结果发现两组患者90天病死率无显著差异；进一步发现，21%（85例）的患者出现了分型错误，对照组40例，试验组45例。剔除这部分分型错误患者后，发现两组90天病死率出现了明显差异。该研究继续将分型错误与分型正确的患者分为4个亚组进行分析，发现不恰当的参数设置会影响患者的病死率。该研究也提示我们在临床中必须要关注肺的形态学改变。

图源：Lancet Respir Med, 2019, 7(10):870-880.

2023年国内学者对肺的形态学进行了深入研究，结果发现：不同肺部形态的ARDS患者呼吸机变量与死亡率之间的关系各不相同。局灶型与非局灶型患者在病死率方面存在显著差异。整体而言，非局灶型患者的预后更差，ICU病死率、住院病死率及28天病死率均显著增高。另外，在非局灶型ARDS患者中，呼吸机参数会显著影响患者的预后。这也提示我们，非局灶型ARDS患者机械通气时，要更加充分和细致地调节驱动压、机械功率、呼吸频率等参数。

四、ARDS临床分型研究

随着人工智能（AI）、统计学以及数学模型等的开发及应用，针对ARDS的分型也做了大量研究。为什么要做分型研究呢？既往很多随机对照试验，无论是药物还是非药物研究，大多都发现没有对预后产生明显影响。所以基于分型研究的个体化治疗对于ARDS患者尤为重要。ARDS本身就是一类异质性非常强的综合征，这就导致患者的预后存在较大差异。如果通过算法或统计学方法将ARDS患者进行分类，筛选出预后风险高的患者，为预后富集；然后再筛选出对特定治疗的反应更明显的患者，即预测富集。所以临床分型研究的目的是：分型系统能否反映不同亚型患者预后的差异；不同亚型ARDS患者对治疗的反应是否存在明显差异。比较典型的研究是2014年Calfee等发表在Lancet Respir Med杂志的研究，该研究将ARDS分为高炎症型和低炎症型，其中高炎症型约有1/3的患者，表现为体内炎症反应更重，IL-6、IL-8、TNF-r1等指标水平更高，血压、蛋白C和HCO₃^-水平明显下降，此类患者的预后更差。高炎症型ARDS患者使用高PEEP更好，如果低炎症型患者使用了高PEEP，患者预后更差。随着该研究的发表，很多学者对其进行了二次分析，结果证实，高炎症型ARDS患者预后更差，并且不同治疗方案（包括高/低PEEP、保守/开放液体管理、辛伐他汀、瑞舒伐他汀）在不同亚型之间存在明显差异。所以ARDS分型能够反映预后与治疗反应间的映射关系。

2021年Crit Care 杂志发表的一项研究纳入了238例机械通气ARDS患者，采集的参数有：在PEEP 5 cmH2O条件下的呼吸力学指标，气体交换指标和CT肺组织气体-组织容积指标，采用潜类别分析方法鉴定出肺可复张亚型患者132例和肺无复张亚型患者106例。这两类亚型患者的预后大不相同，肺可复张亚型患者的预后更差，此类患者可能需要更高水平的PEEP，低PEEP可能对患者的预后不利。

上述ARDS分型研究多聚焦于一个“点”，例如收集患者入院第1天所有的指标进行分析。但临床中不同患者的各个指标变化不同，仅其中一个“点”很难反映患者病情的变化。所以我们要寻找基于参数变化轨迹的ARDS分型，通过一段时间内某个指标的变化趋势来反映此类患者的预后以及患者对不同治疗方式之间的差异。詹庆元教授团队对814例多中心ARDS患者进行纵向组群轨迹（Group-Based Trajectory Modeling ，GBTM）分型分析，将患者入院第1天至第3天的血气分析指标（Lac, PaCO2, pH, PFR, HCO₃^-, PaO2）纳入该算法中。研究发现了3个亚型，第1个亚型的氧合指数持续稳定，第2个亚型的氧合指数在治疗后缓慢升高，第3个亚型的氧合指数很快得到改善，这三种亚型患者在预后方面存在显著差异：第1个亚型的病死率为62.59%，第3个亚型的病死率为17.39%。研究结果显著优于柏林定义对预后的预测，并且对ECMO和PEEP治疗反应的异质性也很明显。

五、小结

ARDS分型对机械通气的参数设置非常重要。目前已有的ARDS分型包括：①临床亚型：病因亚型(内源性，外源性；Sepsis；创伤等), 病程亚型(早期，晚期), 影像学亚型(局灶型，弥漫型；Murray评分；RALE评分等); ②生理学亚型：PFR亚型(轻度，中度，重度), 生理学亚型(VD、VR、DP、MP等); ③生物学亚型：蛋白标志物亚型(内皮损伤型, 表皮损伤型; 凝血功能异常; 反应性, 非反应性; 等), 代谢亚型(高代谢型，低代谢型); ④临床+生物学亚型(高炎症型，低炎症型)。

ARDS分型研究目前存在的主要问题包括：①普遍性：是否适用于真实世界的数据，不仅仅是RCT人群？②可行性：能否床旁实时进行ARDS分型？③特异性：是否仅适用于ARDS患者，或亦可应用于其他危重症患者？④机制：不同分型之间的生物学机制是什么？⑤方法：临床研究设计如何纳入临床分型？未来有关ARDS的分型研究仍需要我们更深入地分析。

参考文献

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