作者：邢丽华
单位：郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科
尽管近年来在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗和管理方面取得了诸多进展，但至今仍然没有验证有效的药物适用于各种病因引起的ARDS。糖皮质激素具有强大的抗炎、抗免疫、抗休克和抗纤维化等多种作用，在ARDS临床治疗中应用广泛，其能否降低ARDS患者的病死率、改善患者预后至今仍存争议。从病理生理角度出发，ARDS发病第1周往往是疾病的渗出期，其本质是弥漫性炎症性损伤，直接或间接因素损伤远端肺泡结构和相关微血管系统；固有肺泡巨噬细胞激活，大量促炎介质和趋化因子的释放，促进了中性粒细胞和单核细胞的聚积。活化的中性粒细胞通过释放毒性介质进一步造成损伤，导致屏障功能的丧失，间质和肺泡内的水肿、血管内凝血致血小板聚集和微血栓形成。随着病情进展，进入增殖期（第2周），表现为持续的炎症伴胶原沉积、纤维增生。这一时期的特点是成纤维细胞的短暂扩张和临时基质形成，气道祖细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅡ）增殖，分化为Ⅰ型肺泡上皮细胞（AECⅠ）。病变持续进展，进入纤维化期，该期与需要机械通气密切相关，广泛的基底膜损伤和再上皮化不足或延迟导致间质和肺泡内纤维化的发展。通常我们将渗出期称为早期，增殖期和纤维化期称为中晚期。针对ARDS的不同病理生理分期, 需要采取不同的治疗方式。在早期, 药物治疗主要是减少渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应, 皮质类固醇、他汀类药物和神经肌肉阻断剂通过减少促炎反应,在ARDS的这一阶段发挥作用。如果患者伴有心肺损伤, 吸入性肺血管扩张剂也能够减少血管收缩和改善右心功能。在中晚期, 药物治疗的目的是抑制成纤维细胞增殖、延缓肉芽组织生成, 防止粘连和瘢痕形成。糖皮质激素分为内源性和外源性。内源性糖皮质激素是由自身的肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，包括可的松和氢化可的松，氢化可的松需要在肾脏转化为可的松才能发挥作用。内源性糖皮质激素是“应激激素”，正常情况下其在体内的含量比较低，但会影响几乎所有细胞类型的代谢过程，抗炎作用弱，受下丘脑-垂体-肾上腺轴调节。外源性糖皮质激素又称合成糖皮质激素，具有强大的抗炎作用。根据半衰期的长短，分为短效(如：可的松、氢化可的松)、中效(如：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)和长效(如：地塞米松、倍他米松)。其中，短效糖皮质激素的抗炎强度最弱，长效糖皮质激素的抗炎强度最强。糖皮质激素的抗炎作用机制包括基因组效应、非基因组效应和线粒体信号途径。①基因组效应（经典途径）：糖皮质激素受体α（GRα）位于细胞质、无活性、与共同伴侣分子如热休克蛋白和亲免疫蛋白FKBP结合，与配体糖皮质激素结合后，GRα激活、GC-GRα复合物易位到细胞核，与糖皮质激素反应元件（GREs，直接基因组效应）和/或其他转录因子，如核因子-κB（NF-κB）和AP1（间接基因组效应-反式抑制）相互作用，以调节糖皮质激素反应基因的活性，约占人类基因组的20%。经典途径通常30 min至数小时起效，有GRα饱和度性。甲强龙80～100 mg等效单剂量几乎就可以使GRα达到完全饱和。②非基因组效应（非经典途径）：GC激活膜结合GR可以迅速诱导几种激酶的活性，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）；抑制磷脂酶A2a（PLA2a）或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）；刺激内皮型一氧化氮（eNOS）通路，增加AnnexinA1的分泌。几秒种到数分钟起效，需要更高浓度的糖皮质激素，具有量效关系。③线粒体信号途径：GRα易位到线粒体，与线粒体DNA GREs相互作用，调节线粒体基因的活性；增加线粒体膜电位、钙缓冲能力、抗氧化能力和抵抗凋亡信号。不同糖皮质激素的基因组效应与非基因组效应存在差别。以地塞米松为参照，甲强龙的基因组效应和非基因组效应均强于氢化可的松。与其他糖皮质激素相比，甲强龙分布体积更大，在肺内保留时间较长，因此导致肺内浓度增加。糖皮质激素受体的活性主要取决于GRα，其也被称为细胞的变阻器，激活的GRα在危重疾病的发展和消退中发挥核心调节作用，它可以激活和增强固有免疫（准备增强），也可以下调促炎症转录因子（抑制），促进疾病缓解（分解-恢复）。我们治疗ARDS的最终目标是希望受损组织的结构和功能都能够恢复，糖皮质激素的能够将产生促炎症介质转向促分解介质，同时刺激抗纤维化和抗氧化分子，限制组织损伤和纤维化，以帮助实现受损组织解剖和功能的最佳恢复，同时平行支持适应性免疫，有助于ARDS治疗目标的实现。危重症相关皮质类固醇功能不全（CIRCI）是2008年由危重症护理医学学会（SCCM）召集的国际多学科工作组首次引入的一个概念，旨在描述危重症期间下丘脑垂体轴（应激反应）的损伤。CIRCI的特点是由于危重症患者细胞内糖皮质激素介导的抗炎活性不足，全身炎症调节失调。CIRCI与血中炎症和凝血标志物升高、发病率、ICU住院时间和死亡率相关。导致CIRCI的原因，一方面是肾上腺皮质激素相对不足，另一方面是细胞内糖皮质激素抵抗。尽管血浆皮质醇浓度足够，但GRα活性不足，最终影响细胞对糖皮质激素的反应。而活化GRα的数量和功能可以通过外源性糖皮质激素调节，以提高细胞反应性，逆转CIRCI。CIRCI影响全身各个脏器，例如：心血管系统，对液体复苏无反应的低血压，对儿茶酚胺的敏感性降低，以及心脏指数高；神经系统，出现意识模糊，谵妄，昏迷；呼吸系统，出现持续性低氧血症等。NF-κB和GRα相互作用是ARDS全身和肺部炎症进展的关键机制。2020年发表在Intensive Care Med 杂志的一项离体ARDS模型观察了细胞核活化的GC-GRα和NF-κB变化，分别在第1、3、5、8天测定GC-GRα和NF-κB的活性。结果显示：好转组GC-GRα与NF-κB成反比关系，GC-GRα增加、NF-κB降低，为GC-GRα驱动；非好转组NF-κB随时间增加，GC-GRα没有显著变化，为NF-κB驱动。在ARDS第8天，非好转组随机分配为甲强龙组与对照组，甲强龙组NF-κB与GC-GRα相关性为−0.92（P＜0.0001），对照组无相关性。延长甲强龙治疗与GC-GRα活性上调有关，致NF-κB DNA结合和炎性细胞因子转录减少。糖皮质激素治疗将全身炎症从失调（NF-κB驱动，适应不良反应）转变为调节（GRα驱动，适应性反应），肺泡-毛细血管膜通透性指数和炎症、止血和组织修复标志物显著改善。研究发现，延长（≥7天）低至中剂量糖皮质激素治疗是针对ARDS核心发病机制的干预，与挽救活化的GC-GRα相关。
在未改善的ARDS患者中，延长甲强龙治疗能够抑制全身炎症。在2002年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表的一项研究中，将ARDS第7天分为改善组或未改善组，未改善ARDS患者纳入一项前瞻性RCT。甲强龙治疗患者TNF-α、IL-1β、IL-6、ACTH和皮质醇浓度随着时间推移逐渐和持续降低，同时，患者IL-10 mRNA表达增高，胞质GRα结合密度、胞质GRα未结合密度、胞核GRα密度均增加，NF-κB活性成分下降。
关于糖皮质激素在ARDS中的使用，数十年来一直存在争议，涉及糖皮质激素的适用人群、起始时间、剂量、方式、持续时间等诸多问题。在RECOVERY研究中，地塞米松6 mg qd×10天，可降低呼吸支持（有创机械通气，氧疗）的COVID-19患者28天死亡率。该试验进展迅速，在试验方案首次起草近100天后，初步结果于2020年6月16日宣布，并在当天晚些时候被英国采用。荟萃分析显示，非COVID-19所致ARDS患者也能从糖皮质激素治疗中获益。糖皮质激素早期开始（最好在诊断后6小时内），在稳态纠正达到耗竭之前，对于减少重要器官支持期间的非稳态负荷的急性和长期负面影响至关重要。在2020年发表的一项多中心、随机对照试验从西班牙各地教学医院的17个ICU中共纳入277例中重度ARDS患者（PaO2/FiO2≤200 mmHg，PEEP≥10 cmH2O，FiO2≥0.5，ARDS起病24小时），分为地塞米松组（139例）和对照组（138例）。地塞米松组第1～5天予地塞米松20 mg，第6～10天予地塞米松10 mg。两组患者均采用肺保护性机械通气。结果发现：早期使用地塞米松可以减轻中至重度ARDS患者病情；并且患者的全因死亡率、ICU死亡率、医院死亡率均下降，28天无机械通气时间延长，不良事件（ICU高血糖、ICU新发感染、气压伤等）未见明显增加。相关荟萃分析也显示，ARDS患者早期启动糖皮质激素治疗是可以获益的。2006年一项多中心随机对照研究纳入了180例发病7～28天的ARDS患者，进行为期180天的生存状态随访，分为对照组和甲强龙组。结果发现：氧合指数、平台压、呼吸系统顺应性在治疗的第3、4、7天得到明显改善，血管活性药物使用减少，IL-6水平下降，提示甲强龙与氧合、呼吸系统顺应性、血压的改善以及IL-6减少相关。甲强龙与ARDS发病后>14天入组患者的60天和180天死亡率增加显著有关；甲强龙在最初28天内延长了无机械通气和无休克天数，与血管活性药物治疗天数的减少有关；甲强龙不增加感染并发症的发生率，但与更高的神经肌肉无力发生率相关。糖皮质激素的给药方案有三种方式：第一种是先给负荷量，然后再持续泵入。第二种是间断给药，第三种是持续泵入。对于甲强龙和氢化可的松，第一种给药方式最好，因为初始负荷剂量能够达到接近最大GRα饱和度，研究显示，当GCα达到最大饱和度，才能更好地发挥对炎症因子的抑制作用。而连续的输注剂量使得糖皮质激素保持在持续的高暴露水平，靶器官和组织中糖皮质激素效应的维持取决于效应部位持续糖皮质激素的局部暴露或暴露后的持续时间。例如，甲强龙1 mg/kg负荷剂量，然后连续输注1 mg/（kg·d）。事实上，间歇给药（给药间隔为8或24小时）会导致相当长的时间段没有糖皮质激素血清暴露。研究显示，ARDS患者接受1 mg/kg负荷剂量、随后连续输注1 mg/（kg·d），甲强龙清除率随时间依赖性增加。第1天使用较高浓度的甲强龙，由于甲强龙清除能力受损，其浓度高到足以触发GC基因组和非基因组效应，能够快速抑制全身炎症反应。治疗2天内，部分炎症控制，继发于药物代谢活性重建，肝脏清除强龙增加。第3天之后，甲强龙浓度保持在稳定，发挥长期持续的抗炎活性。研究发现负荷剂量+输注的给药方式能够使ARDS患者在住院死亡率和机械通气时长方面有更好的获益。在用药过程中，要保持治疗效果，维持组织稳态的持续和恢复；同时逐渐减量，使下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）逐渐恢复，防止因快速减药反弹而引起的全身炎症复发。治疗3～14天后糖皮质激素突然停药，约1/3的患者会出现炎症反弹，临床复发严重，并伴有死亡率增加的潜在信号。2017年，美国和欧洲重症协会发布的早期ARDS甲强龙治疗方案推荐，一旦确诊ARDS，首先给予80 mg负荷剂量甲强龙，随后仍以80 mg的剂量24小时持续泵入，2周后减量至40 mg；拔管后继续静脉滴注5天。随着炎症的抑制和HPA轴的恢复，在第4周逐渐减量为20 mg和10 mg。研究也发现, 延长(≥7天)低至中等剂量糖皮质激素是针对ARDS核心发病机制的干预措施。不同的糖皮质激素有什么区别？目前并没有相关的头对头研究。2020年发表的一项前瞻性荟萃分析探讨了全身性应用皮质类固醇与COVID-19危重患者死亡率之间的关联，研究纳入了7项调查COVID-19危重症成人患者的随机对照试验（n=1703），结果显示：28天死亡率显著降低（32.7% vs. 41.5%）；3种皮质类固醇（地塞米松、氢化可的松、甲强龙）生存获益无显著差异。有研究发现，激活的GRα及线粒体功能和必需维生素储备相互依赖，延长糖皮质激素治疗时间，同时快速纠正维生素缺乏，可以提高细胞反应性。硫胺素(维生素B1)、抗坏血酸(维生素C)和维生素D，对GR和线粒体正常功能非常重要，但在危重疾病中，它们的储备会很快耗尽。
在应用糖皮质激素过程中，我们要评估治疗反应，例如：肺损伤评分、SOFA评分以及炎症指标C反应蛋白（CRP）。此外，还要监测不良反应及并发症，例如有无院感发生（PCT、分钟通气量、支气管镜），有无血糖升高，有无神经肌肉无力、精神影响或消化道出血等。
2024年美国胸科学会官方临床实践指南《成人急性呼吸窘迫综合征患者管理的更新》推荐从诊断为ARDS就可以有条件地应用糖皮激素；但机械通气>14天开始使用可能会增加有害风险；对于免疫抑制、代谢综合征或已知或增加真菌、寄生虫或分枝杆菌感染风险的患者，应更密切地监测不良反应。此外，最佳的治疗方案，包括皮质类固醇的类型，尚不清楚；对于激素敏感性病因患者，应根据具体情况制定治疗方案；对于其他患者，可使用既往RCTs方案；对于迅速改善的患者，在拔管时考虑停药。
2024年美国重症监护医学会和欧洲重症监护医学会发布了《皮质类固醇治疗脓毒症、急性呼吸窘迫综合征和社区获得性肺炎指南重点更新》，与2017年发布的建议书相比，更新版指南对于激素的推荐更加开放和包容。2017年建议书中，对早期中至重度ARDS患者，激素的使用是有条件的推荐；而2024版指南建议对ARDS成人住院患者予皮质类固醇治疗，且在24小时内、72小时内和7～21天，均有不同的剂量推荐。
糖皮质激素治疗ARDS，是否应常规应用？目前的循证医学证据大多支持糖皮质激素应用，但也有很多研究得到了负性结果或者没有显示出明显的差别，这可能源于研究设计的差异，如ARDS的原因、剂量、开始时间、持续时间、治疗停止方式和糖皮质激素的类型等。另外，不同指南的建议存在一些差异，并且经常更新，在现实生活中广泛实施比较困难。理想的糖皮质激素治疗方案可能因患者表型不同而异。
糖皮质激素是临床切实可行的改善ARDS患者预后的潜在治疗手段，应早期应用，延长治疗时间（≥7天），逐渐减量，使患者有更多获益。根据ARDS患者个体临床和实验室特征，治疗方案纵向调整，最终实现个性化。目前也有多项糖皮质激素对ARDS预后影响的大型多中心RCTs在进行中，包括糖皮质激素治疗成人急性呼吸窘迫综合征研究（GuARDS）、糖皮质激素早期和扩展治疗研究（CORT-E2）等，我们也期待这些研究结果的发布。
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郑州大学一附院呼吸与危重症医学部副主任、RICU主任，医学博士，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会委员，中国医药教育协会呼吸病运动康复分会副主任委员，河南省医学会呼吸病学分会副主任委员，河南省静脉血栓栓塞症中心专家委员会主任委员，河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会主任委员、重症分会副主任委员。
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