专家共识之多肽类及脂肽类抗生素超说明书用法

一、说明书摘要

1．已批准的适应证

铜绿假单胞菌引起的急性尿路和血流感染；局部用于铜绿假单胞菌所致角膜、结膜感染；鞘内注射用于铜绿假单胞菌所致脑膜炎；其他抗生素治疗无效的革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等所致严重感染。

2．用法用量

（1）静脉滴注：肾功能正常的成人日总量为1.5～2.5 mg/kg（每日总量不超过2.5 mg/kg）。

（2）肌内注射：由于导致注射部位剧烈疼痛，不推荐；必要时日总量为2.5～3.0 mg/kg，分次给药，1次/4～6 h。

（3）鞘内注射：用于铜绿假单胞菌性脑膜炎，5 mg/次，1次/24 h，使用3～4 d后，改为1次/48 h，脑脊液培养阴性，糖含量恢复正常后2周才可停药。也可以一直使用2.5 mg/次，1次/48 h，直至脑脊液检查正常2周后才可以停药。

（4）眼部给药：每侧1～3滴/h，药物起效后增加给药间隔，日总量不超过2.5 mg/kg。结膜下注射用于角膜、结膜铜绿假单胞菌感染的日总量可达10 mg。

（5）肾功能不全时应减少该药的剂量。在治疗第1天给予2.5 mg/kg的负荷剂量后，可按照下列方案给药：肌酐清除率为80％～100％时的日剂量为2.5～3.0 mg/kg；清除率为30％～80％的日剂量为1.0～1.5 mg/kg；清除率<25％时，每2～3天1.0～1.5 mg/kg；无尿时每5～7天1.0 mg/kg。

二、超说明书用药 

（一）超用药途径

吸入治疗：多黏菌素E（干粉剂型、喷雾剂型、注射剂）单药或联合其他抗生素吸入治疗慢性下呼吸道铜绿假单胞菌感染。

已有多项临床研究采用多黏菌素干粉或喷雾吸入治疗CF患者下呼吸道慢性铜绿假单胞菌感染。CF患者对吸入多黏菌素具有良好的耐受性，多数临床研究采用多黏菌素E粉剂25～160 mg/d，分2次吸入，多黏菌素吸入治疗可显著降低CF患者痰菌负荷，且不影响患者的肺功能（B级）。

近1/3的支气管扩张患者存在慢性铜绿假单胞菌感染。一项为期5年的前瞻性队列研究结果证实，多黏菌素E单药或联合妥布霉素吸入治疗可显著缩短非CF支气管扩张患者的住院时间和静脉抗生素的使用量，且两药联合吸入疗效较单药更好。另一项针对稳定期支气管扩张患者的大型随机对照临床研究结果证实，吸入多黏菌素E注射剂（100万IU/次，1次/12 h，持续6个月）组较安慰剂组显著延长支气管扩张患者急性加重的间歇期，吸入多黏菌素使痰菌负荷呈时间依赖性降低（B级）。

多黏菌素E吸入联合静脉多黏菌素或其他敏感抗生素治疗可显著提高细菌的清除率、缩短抗生素疗程和住院时间。一项小规模RCT研究发现，多黏菌素E注射剂吸入治疗（5万IU/次，1次/8 h，28例）与静脉氨基糖苷类抗生素（15例）治疗泛耐药VAP的疗效相当（C级）。但多黏菌素E吸入治疗HAP/VAP尚缺少大样本的RCT研究结果证实其疗效和安全性。不推荐单独使用多黏菌素吸入治疗泛耐药革兰阴性菌所致HAP/VAP。

（二）超剂量

众多回顾性研究发现多黏菌素的疗效与其剂量密切相关。Falagas等对258例使用多黏菌素B治疗泛耐药革兰阴性菌感染患者进行回顾性队列分析后发现，多黏菌素B剂量为100 mg/d的患者病死率高达38.6％，而200 mg/d患者的病死率降至27.8％，当剂量增至300 mg/d，患者的病死率降至21.7%（P=0.009）（B级）。Dalfino等使用多黏菌素B治疗泛耐药革兰阴性菌感染的前瞻性临床研究发现，多黏菌素B首剂加倍至300 mg，随后150 mg，1次/12 h可获得82％的临床治愈率（C级）。上述2项研究均未发现高剂量多黏菌素加重肾功能的损害。但也有研究表明，>5 mg/kg的日总剂量是多黏菌素导致急性肾功能损害的独立危险因素（B级）。

三、评论 

万古霉素（vancomycin）属于糖肽类抗生素，通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联而使细菌发生溶解，对多种革兰阳性菌均有抗菌活性，包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧球菌、芽孢杆菌及部分棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌等。

（1）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼烧、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。

（2）长期服用广谱抗生素诱导的由难辨梭状杆菌引起的伪膜性结肠炎。

（3）在进行口腔科或上呼吸道外科手术时，用来预防细菌性心内膜炎。

2．用法用量

本品应静脉滴注，成人通常日剂量为2 g，分4次或2次给予，可根据年龄、体重、症状适当增减。老年人日剂量为1 g，分2次或1次给予。每次静脉滴注均要求在60 min以上，否则易诱发红人综合征。

3．注意事项

（三）超用药途径

1．脑室内给药

万古霉素是第一个应用于临床的糖肽类抗菌药物，上市已50余年，是一种获得性耐药相对发生缓慢的药物。应科学合理地应用该药，以进一步延长其临床使用寿命。个体化给药时应尽量进行药物浓度监测。

（二）超剂量

1．国外说明书推荐的替考拉宁给药方案为治疗首日给药2次，次日起每日给药1次，根据感染类型，1次剂量可为400～800 mg或6～12 mg/kg（A级）。

2．Ueda等的研究共纳入154例MRSA感染患者，其中A组第1天给予负荷剂量400 mg，1次/12 h，第2天起维持量400 mg，1次/24 h的标准方案，B组前48 h给予400 mg，1次/12 h，维持量400 mg，1次/24 h；C组前48 h给予600 mg，1次/12 h，维持量400 mg，1次/24 h。结果显示：给药第4天，B、C两组血药浓度均显著高于A组，治疗终点临床有效率分别为68.8％、66.7％和85.0％，高剂量治疗组中，C组与B组相比差异有统计学意义，而各组不良反应发生率和病死率无显著差异（B级）。

3．Matthews等对接受静脉注射替考拉宁治疗的549例成年门诊患者进行回顾性调查，探讨替考拉宁剂量由400 mg/d提高至600 mg/d后是否会影响药物浓度及潜在的不良反应。研究结果表明，接受600 mg/d替考拉宁治疗的患者，其体内替考拉宁浓度明显高于接受400 mg/d的患者（中位数分别是25.6 mg/L和19.0 mg/L），前者血清浓度在治疗窗内的百分率高于后者（分别为68％和37％），而可产生毒性的血清水平的比例并无显著差异（分别是6％和8％）（C级）。

4．Ahn等进行的一项对中性粒细胞减少性发热患者使用不同剂量替考拉宁的PK/PD研究中，对照组替考拉宁给药方案为400 mg，1次/12 h，连续3次后以400 mg/d维持，该组患者的药物平均谷浓度远低于有效浓度，而前3次给药剂量为800 mg的患者，药物谷浓度能够达标，提示中性粒细胞减少性发热患者若应用替考拉宁治疗需选择较高的起始给药剂量（C级）。

替考拉宁的国内说明书推荐剂量偏低，复杂感染可适当增加剂量，且起始负荷剂量应足够。

达托霉素（daptomycin）是从链霉菌发酵得到的一种新型环脂肽类抗菌药物，对包括耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）和肠球菌（VRE）在内的大多数革兰阳性菌具有抗菌活性。

为对本品敏感细菌所致的下列感染：①复杂性皮肤及软组织感染；②金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）血流感染（菌血症）以及伴发的右侧感染性心内膜炎。不适用于治疗肺炎和由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。

本品溶解后直接静脉注射，持续2 min或用0.9％氯化钠注射液50 ml进一步稀释后静脉滴注，持续30 min，1次/24 h。用于治疗复杂性皮肤及软组织感染的推荐剂量为4 mg/kg，疗程7～14 d；治疗金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）血流感染（菌血症）以及伴发的右侧感染性心内膜炎的推荐剂量为6 mg/kg，疗程2～6周。使用本品超过28 d的安全数据有限。

一项来自欧洲Cubicin预后登记与经验（EUCORE）数据库的资料表明，共220例骨髓炎患者接受达托霉素治疗，其中76％的患者曾接受主要为糖肽类抗菌药物治疗失败，治疗总体成功率为75％，且耐受性好，提示达托霉素可作为骨髓炎治疗用药的选择（C级）。

Lora-Tamayo等进行的一项多中心、观察性对照研究纳入20例由氟喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌所致急性人工关节感染患者，给予10 mg/（kg·d）的达托霉素+利福平，连续给药6周，对照组给予万古霉素+利福平，给药1～2周后改用利福平+磺胺甲噁唑/甲氧苄啶。结果显示对照组在用药期间治疗失败率明显高于含达托霉素组，提示达托霉素+利福平可作为氟喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌所致急性人工关节感染的初始治疗（C级）。

Joseph等对相关数据库的资料进行筛选和分析，共筛选出74例DFI患者，平均给药剂量为4.8 mg/（kg·d），平均疗程15 d，结果显示总有效率为89.2％，提示达托霉素治疗DFI有效性较好（C级）。

Ramaswamy等进行的一项小样本非对照研究共纳入10例确诊的VRE所致有症状的尿路感染患者，接受≥5 mg/kg的达托霉素，肾功能正常或轻中度肾功能损害患者每24小时给药1次，严重肾脏疾病患者每48小时给药1次。所有患者均获得了临床治愈和病原菌的清除（C级）。

（二）超剂量

IDSA关于MRSA感染治疗的临床实践指南中提到，对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者，如果药敏试验提示对达托霉素敏感，可考虑用高剂量的达托霉素[10 mg/（kg·d）]联合其他抗菌药物如庆大霉素、利福平、利奈唑胺、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶或β-内酰胺类来治疗（B级）。一项大型、多中心、回顾性研究结果显示，对于复杂革兰阳性球菌感染的患者，达托霉素给药剂量≥8 mg/（kg·d），最高不超过10 mg/（kg·d）时有效率较高，不良反应发生率未随剂量增加而升高（B级）。

由于达托霉素作用机制独特，故目前与现已上市的各类抗菌药物尚无交叉耐药性，但为了延缓耐药性的产生，应严格按指征使用。