奥马环素联合奈诺沙星治疗重症军团菌肺炎一例

孙禾1，赵庭瑞2，陈愉凯1 1. 同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科；2. 绵阳市第三人民医院（四川省精神卫生中心）发布于2024-10-08 浏览 1459 收藏

作者：孙禾¹，赵庭瑞²，陈愉凯¹

单位：1. 同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科；2. 绵阳市第三人民医院（四川省精神卫生中心）

一、病情介绍

1. 一般情况

患者，男性，59岁，以“发热伴全身乏力2天”为主诉入院。

2. 现病史

家属代诉患者2天前无明显诱因下出现周身乏力，四肢瘫软，路人送至急诊抢救室，查体温40.5℃，伴胸闷气促，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，无恶心、呕吐等不适。

3. 入科查体

T 36.6℃，P 85次/分，R 18次/分，BP 123/69 mmHg。神清，精神萎，对答切题，气平，口唇无发绀，气管居中。胸廓正常，呼吸运动正常，双肺呼吸音清，两肺可闻及湿啰音。心率85次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未及。双下肢无浮肿，无杵状指（趾）。

4. 主要辅助检查

入院血常规：WBC 16.17×10⁹/L, NEU% 95%, LYM% 2.7%, LYM 0.37×10⁹/L, 中性粒细胞绝对数11.59×10⁹/L, Hb 112 g/L, PLT 185×10⁹/L。
反应蛋白200.74 mg/L，血清淀粉样蛋白>288.00 mg/L。
电解质：钾3.42 mmol/L，钠137.8 mmol/L，氯102.3 mmol/L。
生化常规：丙氨酸氨基转移酶64 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶155 U/L，白蛋白28.8 g/L，肌酐72 μmol/L，肌酸激酶4667 U/L。
肝炎抗体：丙肝抗体阳性，丙肝病毒RNA含量低于检测下限。
自身免疫抗体：抗PL-7抗体阳性，抗PM-Sc110阳性，抗核抗体1:100弱阳性。
KL-6：218 U/mL。
血气：pH 7.562，PaCO₂25.9 mmHg，PaO₂ 54.0 mmHg，cLac 2.1 mmol/L，cHCO₃^-(P) 26.0 mmol/L，氧饱和度96%。
尿常规：尿液色黄，清亮；尿隐血4+，尿白细胞酯酶阴性。
胸部CT：双肺炎症，双肺下叶为著(图1)。

图1 2024-07-21患者胸部CT

5. 病原学检查

新型冠状病毒核酸、甲型流感病毒核酸、乙型流感病毒核酸、呼吸道合胞病毒核酸、腺病毒核酸、支原体核酸、衣原体核酸等均阴性。

6. 拟诊—重症肺炎。

二、诊疗经过

初始经验性予苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液0.5 g qd ivgtt+注射用头孢他啶阿维巴坦钠2.5 g q8h ivgtt抗感染, 患者呼吸衰竭未改善(表1), 炎性指标无下降。

表1 经验性抗感染后血气指标变化

患者经验性抗感染治疗效果不佳，于7月24日行全身麻醉支气管镜下肺泡灌洗术+支气管肺泡灌洗液病原学检查。镜下见气管通畅，隆突锐利，未见明显分泌物。左肺下叶外侧段见少量黄脓痰涌出，病变叶段支气管内注入0.9% Nacl局部冲洗，后行支气管肺泡灌洗。右肺各级支气管通畅，未见明显分泌物。肺泡灌洗液细胞学：外观无色，透明；有核细胞计数120×10⁶/L，中性粒细胞占65%，淋巴细胞占25%，浓缩涂片未找到抗酸杆菌，细菌、真菌及结核菌培养均为阴性；灌洗液NGS：嗜肺军团菌DNA检出序列数为2530，白色念珠菌DNA检出序列数为53，马尔尼菲篮状菌DNA检出序列数为9。中段尿军团菌抗原阳性。

确定诊断：重症肺炎（嗜肺军团菌），Ⅰ型呼吸衰竭。

抗感染方案调整为苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液0.5 g qd ivgtt+注射用甲苯磺酸奥马环素0.1 g qd ivgtt治疗。

三、转归

调整抗感染方案后外周血炎性标志物下降, 血气分析提示低氧血症好转, 肌酸激酶降至正常。7月25-31日复查床旁胸片可见肺部病灶部分吸收(图2)。

图2 床旁胸片复查

8月5日复查胸部CT：两肺多发片絮状密度增高影（图3），考虑感染继发机化性肺炎不除外，遂加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd ivgtt抗炎治疗。患者外周血CRP和PCT等降至正常、淋巴细胞绝对数回升，肝酶降至正常，低钾血症纠正，低氧血症好转。

图3 2024年8月5日胸部CT

8月13日复查胸部CT可见双肺多发炎症较前吸收好转（图4）。复查血常规白细胞计数、淋巴细胞绝对数基本正常，CRP及PCT恢复正常，肝功能无明显有异常，肾功能正常，低氧血症明显好转（表2）。

图4 2024年8月13日胸部CT

表2 调整抗感染方案后患者血气相关指标变化

8月15日患者白细胞计数、CRP、PCT等炎性标志物正常，淋巴细胞绝对数恢复正常，肝功能正常，电解质纠正，白蛋白正常，带药出院，回家休养。治疗前后患者感染及炎性标志物水平变化见表3。

表3 治疗前后患者治疗前后各指标变化

四、病例评析

该患者起病急骤。临床以发热伴周身乏力为特征，外周血白细胞升高伴中性粒细胞百分比升高，淋巴细胞绝对数明显降低。急性期炎症反应标志物明显升高，红细胞沉降率超高。血气分析提示存在低氧血症。肝酶明显升高，胸部CT可见双下肺大片炎性病灶；按照美国胸科学会(ATS)/美国感染病学会(IDSA)成人社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)指南^{[1, 2]}和我国CAP指南推荐意见^[3]，初始经验性使用喹诺酮类和β-内酰胺/酶抑制复合物制剂抗感染，病情进展。后通过支气管镜下肺泡灌洗检查并BALF病原学相关检查，经BALF-mNGS检测到嗜肺军团菌的核酸序列，中段尿的军团菌抗原检测阳性，最终得以确定病原学诊断。

军团菌是一种细胞内、需氧的、无孢子的、革兰氏阴性菌。主要来自于土壤、自然界和人工水库，包括淡水溪流、淋浴器、水池、洒水器和冷却塔等，人类因吸入被污染的气溶胶而被感染^[4]。目前发现有50多个种及70多个血清型，嗜肺军团菌、米克戴德军团菌、长滩军团菌为临床最重要的军团菌；军团菌肺炎是由军团菌引起的以肺炎为主要表现，可能合并肺外系统损害的感染性疾病，90%以上的军团菌病由嗜肺军团菌引起，嗜肺军团菌共有15种血清型，血清1型导致的军团菌病约占80%。目前已成为世界范围内主要的公共卫生问题。虽然对军团菌肺炎的诊断和病例报告都不多，但其发病率却逐年上升，且有较高的死亡率^[4]。

军团菌的临床表现与其他类型的肺炎类似，大多数军团菌病例是散发的，其中70%以上是社区获得，但也有与旅行或医疗保障有关报道^[5]。军团菌作为CAP的一种病原，约占CAP病例的5%，并且有50%的军团菌肺炎可能需要转入ICU治疗，其总体病死率为4%～18%，免疫抑制或有严重基础疾病的人群可高达40%；有吸烟史、年龄＞50岁、男性、合并基础疾病（如慢性肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤等）和免疫缺陷人群（如实体器官移植、造血干细胞移植等）是军团菌肺炎的高危人群^[6]。军团菌肺炎存在两种类型，一种为庞蒂亚克热型：临床表现类似感冒症状，但无肺炎，常为自限性疾病，病程3～10天，可自愈；另一种为肺炎型，进展较快，伴有肺炎发生^[7]。

军团菌肺炎的影像学特点多样且具有非特异性，主要变现为多灶性、双侧性的浸润影、磨玻璃影中混杂边缘清晰的实变、胸腔积液、肺部影像学改善通常比临床症状改善慢^[8]。被感染患者的临床症状与吸入气溶胶的细菌载量、毒力因子和免疫状态相关，重症可迅速发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官功能障碍综合征（MODS），临床症状差异大，缺乏特异性；呼吸道症状表现为干咳和呼吸困难，可有肺外多系统受累，如神经系统、胃肠道、心脏、肝肾、皮肤和肌肉等。白细胞计数升高，淋巴细胞比例减低、ESR＞90 mm/h、CRP＞35 mg/L、低钠血症、低磷血症、肝酶升高、镜下血尿等肺外表现对军团菌诊断有一定帮助^[9]，但并非所有军团菌肺炎患者均有此表现，所以极易漏诊。

Cunha教授在1988年首次提出了WUH评分系统, 旨在开展早期针对性筛查。该评分系统在2017年进行了更新, 6项预测因子分别为^[10]：①体温＞38.9℃(伴有相对缓脉); ②血沉＞90 mm/h或CRP＞180 mg/L; ③铁蛋白高于正常值2倍; ④低磷血症; ⑤磷酸激酶升高＞2倍; ⑥入院时镜下血尿。如至少符合其中3项且对β-内酰胺类抗菌药物无反应时, 高度怀疑军团菌肺炎。

积极寻找病原学证据是诊断的关键。培养是诊断军团菌肺炎的金标准，但需要特殊的培养基和条件，且周期长。血清抗体检测需要急性期和恢复期双份血清标本呈4倍及以上变化时有回顾诊断学意义，且抗体滴度易受多种因素影响，对早期的诊断价值不高。尿抗原检测在欧洲和美国已成为军团菌肺炎的一线诊断手段，其灵敏度和特异性分别为80%和100%，但仅针对血清1型军团菌^{[11, 12]}。核酸扩增技术对受损或死亡病原体DNA的检测及对不同种军团菌的鉴别，敏感性为96%～98%，特异性可达95%～100%^{[13, 14]}，以肺泡灌洗液为标本的总体敏感性和特异性可达97%以上^[15]。19-kU寡聚糖相关脂蛋白、核糖体L7/L12、白介素-17A(IL-17A)等作为新兴的军团菌检测标志物的研究也正在进行中^[16-18]，有望成为未来军团菌检测手段。根据我国国家卫生健康委员会发布的《军团病诊断标准和处理原则(征求意见稿2021版)》，该患者符合军团菌肺炎临床表现、分子生物学检查NGS结果以及尿抗原检测结果，达到临床诊断标准。

目前一致认为早期诊断和及时的抗生素治疗对疾病管理至关重要，也与更好的预后相关，抗生素的延迟使用也将增加入住ICU和病死率的风险^[9]。肺泡是军团菌感染的主要部位，对军团菌有效的抗生素治疗依赖于药物集中于肺泡巨噬细胞的能力。因氟喹诺酮类和大环内酯类药物能进入肺泡巨噬细胞和渗透肺泡上皮衬液，且在降低病死率方面有一定作用，IDSA建议使用它们作为首选治疗方案^[19]。关于氟喹诺酮和大环内酯类药物治疗军团菌肺炎的有效性，多数研究并没有得到一致结果^[9]。但在重症肺炎人群中，氟喹诺酮类药物在死亡率和住院时间方面优于大环内酯类药物^[20]。有研究者认为对于重症肺炎患者，特别是有严重共病或单药难治的患者，推荐使用氟喹诺酮和阿奇霉素联合治疗。然而, 氟喹诺酮和大环内酯类药物或利福平等联合治疗具有更多的不良反应和药物相互作用等^[9], 因此联合治疗仍需进一步研究。一般来说, 继发细胞内病原体感染对抗生素的反应较慢, 尽管有效的早期治疗, 5～7天临床症状可能也不会有所改善, 所以军团菌肺炎需要较长的治疗疗程, 尤其免疫功能低下患者, 通常推荐疗程为21天, 以确保治愈和防止复发。目前临床已出现阿奇霉素和环丙沙星耐药的军团菌病例报告, 耐药率甚至升高到16.3%^[21]。大环内酯类药物耐药的出现与LpeAB基因编码的外排泵增加及核糖体结合位点的改变相关, 而喹诺酮耐药的机制与拓扑异构酶Ⅱ编码基因gyrA、parC和gyrB三个位点突变相关^[22]。

新型抗菌药物如奥马环素、奈诺沙星等逐渐出现在大众视野。经结构改造的奈诺沙星增加了脂溶性、细菌穿透力, 无gryC突变位点, 具有更强的抗菌效应和良好的安全性；相比于左氧氟沙星、阿奇霉素，奈诺沙星在体外对军团菌的能抑制90%细菌生长的最低药物浓度（MIC₉₀）值更小^[23]。相比其他四环素, 奥马环素有更低的血浆蛋白结合率, 组织渗透率更高, 且在肺泡巨噬细胞内和肺泡上皮细胞衬液中的浓度更高, 肝肾功能不全患者无需调整剂量, 克服了传统四环素外排泵及核糖体保护的两大耐药机制^{[24, 25]}。奥马环素治疗军团菌肺炎的有效性也在多个病例报告中得以体现^[26-28]。两个新型抗菌药物使用的疗效和安全性也在本病列中得以验证。

Chastre等报道20例军团菌感染患者，5例出现肺纤维化改变，其中4例死亡病例经尸检证实存在肺纤维化^[29]。也有军团菌感染后引起肺间质改变，包括机化性肺炎、急性纤维素性机化性肺炎的报道^[30]。这可能是军团菌作用于肺泡巨噬细胞或上皮细胞，导致大量纤维蛋白的肺泡渗出或激活成纤维细胞，从而引起间质改变及纤维化^[31]。激素在重症肺炎中的使用一直存在争议。因为既往使用激素也是严重军团菌肺炎的危险因素，军团菌主要侵犯巨噬细胞（而不是淋巴细胞），在军团菌肺炎患者中使用可能导致疾病进展或复发，因此使用需要非常谨慎。目前暂无相关临床研究，但也有糖皮质激素成功治疗吸收延迟重症军团菌肺炎的病例报道^[32]。

激素在军团菌肺炎中的使用有几点值得关注^{[33, 34]}：①激素应在感染后的恢复期使用，感染的急性期则不推荐；②针对军团菌治疗后，症状改善不明显或影像无改善甚至进展时可应用糖皮质激素；③影像学提示间质改变的患者，应警惕继发机化性肺炎、肺纤维化等病变的可能，可选择使用激素；④发热症状得到改善但氧合指标不改善可谨慎使用激素；⑤激素的用量可选择泼尼松50～60 mg/d，疗程4周至10个月不等（具体视患者病情而定）。该患者在使用甲泼尼龙后胸部CT可见明显的吸收好转，也为激素在军团菌肺炎中的使用提供了理论依据。

患者入院外周血结缔组织病筛发现抗PL-7抗体，抗PM-Sc110抗体均为阳性，但不存在雷诺现象、技工手以及关节痛等表现，皮肤未有受累；仅在8月5日胸部CT可见有间质性改变；按照2010年Connors标准，达到拟诊标准。患者以感染为首发症状而入院，且军团菌肺炎诊断明确，通过使用奈诺沙星和奥马环素抗感染后，加用激素前患者临床症状改善，低氧血症好转，炎性标志物好转，肌酸激酶降至正常，KL-6从未升高。且8月5日启用的激素治疗剂量未达到抗合成酶综合征所需剂量，通过使用40 mg注射用甲泼尼龙琥珀酸钠后胸部CT的片絮状密度影可见明显吸收。因此，病程中胸部CT出现间质性改变更大可能与感染军团菌相关，也不完全排除感染继发免疫相关疾病所致。该患者也应严格随访观察评估，进一步证实间质性改变原因。

随着病原取材及检测技术的提高，军团菌肺炎的罹患率也明显增高，但起病急骤，进展较快，死亡率较高，引起了广泛的关注。军团菌肺炎的临床表现和影像学都具有多样性和非特异性等特点，因此提倡早筛查、早诊断、早治疗等措施来降低患者病死率和入住ICU风险。传统和新型抗菌药物的合理应用是降低军团菌肺炎患者病死率、改善患者预后的关键所在。

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作者简介

孙禾

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，副教授，美国加州大学旧金山分校访问学者，中华医学会呼吸病学分会感染学组全国委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会全国委员，中国老年医学学会呼吸病学分会委员，中国研究型医院学会空间微生物学与感染专业委员会委员；主编著作2部，参编高等医学教育统编教材3部，国家级指南3部；参与研究的课题获省级科技成果奖2项，获国家级发明专利4项，实用新型专利2项；发表SCI论著10余篇，国家核心期刊论著30余篇。专业研究方向：呼吸系统感染与免疫的临床和基础研究。擅长：疑难、重症及免疫抑制患者下呼吸道感染的综合救治；肺部肿瘤及慢性气道性疾病的综合管理。

赵庭瑞

绵阳市第三人民医院(四川省精神卫生中心), 医学硕士, 初级药师; 发表SCI论著3余篇, 中文核心1篇, 发明专利1项。擅长: 慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等呼吸系统疾病、咳喘用药指导和管理, 常见慢性疾病用药、药物不良反应的判断与防治、药物相互作用等用药咨询。

陈愉恺

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科，主治医师，发表SCI论著1篇，擅长呼吸系统重症感染及呼吸衰竭的综合救治。

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