肺隐球菌病一例

孙禾1, 阿纳尔古丽·麦麦提2, 陈愉恺1, 李根3 1. 同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科；2. 新疆维吾尔自治区喀什地区莎车县人民医院呼吸与危重症医学科；3. 同济大学附属东方医院检验科发布于2024-12-02 浏览 1641 收藏

作者：孙禾1, 阿纳尔古丽·麦麦提2, 陈愉恺1, 李根3

单位：1. 同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科；2. 新疆维吾尔自治区喀什地区莎车县人民医院呼吸与危重症医学科；3. 同济大学附属东方医院检验科

一

病情介绍

1. 病史情况

患者女，73岁，主因“发热伴咳嗽、咳痰、头痛2天”住院。患者入院前2天无明显诱因发热，伴有咳嗽咳痰，咳白色脓痰，伴头痛，自测体温38.5℃，氧饱和度85%～89%，门诊查白细胞计数12.41×109/L，C反应蛋白90.42 mg/L；肺炎支原体IgM弱阳性，胸部CT提示右肺多发炎症可能，拟诊“肺部感染”收住院。

2. 既往史

既往有“类风湿关节炎”病史5年，规律服用“甲氨蝶呤6片qw；来氟米特2片qd；甲泼尼龙片1片qd”；有“冠心病”病史10余年，规律服用“阿司匹林、阿托伐他汀”等药物；有“脑梗死”病史10余年，规律服用“血塞通、氟桂利嗪”等药物；既往有“甲状腺功能减退症”病史，规律口服“左甲状腺素钠片”；余无殊。

3. 入院后查体

T 36.6℃，P 75次/分；R 18次/分；BP 122/63 mmHg，神清，双肺呼吸音粗，可闻及少量干/湿性啰音，未闻及哮鸣音，心脏、腹部、神经系统未见明显异常。

4. 初步诊断

社区获得性肺炎；类风湿性关节炎；冠心病，心功能Ⅱ级；甲状腺功能减退症；脑梗死个人史。

二

辅助检查

1. 实验室检查

入院时查血气分析：pH 7.420，PaO2 79.7 mmHg，PaCO2 35.8 mmHg，白细胞计数10.09×109/L，中性粒细胞绝对数7.33×109/L，C反应蛋白96.23 mg/ml，降钙素原0.047 ng/ml，血清淀粉样蛋白259.75 mg/L，红细胞沉降率测定78 mm/h，白介素-6 37.82 pg/ml；类风湿因子（RF）：27.1 IU/ml，抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）：90.9 U/ml，抗中性粒细胞胞浆抗体测定：PANCA弱阳性，其余阴性；自身免疫性肌炎抗体谱均阴性。痰真菌培养及鉴定：克柔念珠菌。其余化验检查结果均未见明显异常。

2. 影像学检查

胸部CT示：右肺上叶、中叶见沿气道分布的多发斑片状渗出实变（图1）。治疗5天后复查胸部CT示右肺病灶较前进展（图2）。

图1 2024年6月6日胸部CT

图2 2024年6月11日胸部CT

3. 支气管镜检查与BLAF结果

支气管镜示：各段支气管痉挛，可见少量脓性分泌物，予灌洗行病原学检查。右肺中叶外侧段外侧支E-BUS探及病灶，于该处行冷冻肺活检，送病理检查。结果示：GM试验阴性；BALF涂片瑞氏染色（图3）、革兰氏染色（图4）。BALF mNGS：新生隐球菌（序列数568），克柔念珠菌（序列数7），肺泡灌洗液隐球菌抗原（定量）阳性，BALF真菌培养及鉴定：检出新型隐球菌（图5）。冷冻肺活检病理：（右肺中叶外侧段）肺组织慢性炎，肺泡间隔增宽，纤维组织增生，肺泡上皮细胞增生，腔内大量泡沫细胞聚集。

图3 BALF涂片瑞氏染色

图4 BALF涂片革兰氏染色

图5 BALF真菌培养

4. 病史补充

追问病史，患者喜养花卉，室内有花房，常年接触鸟粪。

5. 补充检查

血清隐球菌抗原（定性）阳性，头颅核磁共振：双侧基底节、半卵圆中心少许缺血灶，老年脑改变，脑白质变形，神经内科会诊建议行腰椎穿刺，脑脊液行病原学检查，排除隐球菌脑膜炎，患者婉拒。

三

治疗与转归

患者入院后，给予奈诺沙星0.5 g qd ivgtt经验性抗感染治疗。支气管镜BLAF-mNGS结果：新生隐球菌（序列数568），血清隐球菌抗原（定性）阳性，加用氟康唑氯化钠注射液400 mg qd ivgtt；并给予注射用两性霉素B诱导治疗（第一天62.5 mg，第二天100 mg，第三天200 mg，之后300 mg维持），使用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物，期间患者右侧上肢出现红肿、疼痛伴局部皮温升高，查双上肢彩超示：右侧锁骨下静脉至肘静脉血栓形成，停用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物，并予依诺肝素4000 U q12h皮下注射抗凝治疗。针对原发疾病，风湿免疫科会诊后调整甲氨蝶呤为5片qw。

治疗10天后患者体温恢复正常，咳嗽、咳痰症状明显缓解，要求出院，嘱氟康唑片400 mg qd 口服并1周后门诊复查胸部CT。1周后患者门诊复查胸部CT，病灶较前明显吸收（图6）。嘱患者继续服用氟康唑片400 mg qd口服持续6个月。

图6 2024年7月8日胸部CT

四

讨论

肺隐球菌病是隐球菌引起的侵袭性肺真菌病，主要责任病原为隐球菌新生及格特变种，根据荚膜多糖抗原特异性，分为新型隐球菌血清型A、D、AD型；格特隐球菌血清型B、C型[1]。新生隐球菌分布广泛，主要通过鸽粪传播，常引起中枢神经系统感染，格特隐球菌主要分布于植被中，如桉树、红杉木等，主要侵袭肺部引起肺隐球菌病[2]。隐球菌播散至中枢神经系统导致隐球菌性脑膜炎，是导致患者死亡的主要原因症[3]。隐球菌感染的高危因素包括人类免疫缺陷病毒感染、恶性肿瘤、干细胞和实体器官移植、肝硬化、肾衰竭、慢性肺病、糖尿病、长期服用皮质类固醇等，近年来，免疫功能正常的隐球菌感染患者逐渐增多，但此类患者感染常局限于肺部，具有慢性肺部疾病的患者更常见[4]。该患者有类风湿性关节炎病史，同时长期服用免疫抑制剂及皮质类固醇，且喜养花卉，室内有花房，常年接触鸟粪，是该患者得肺隐球菌病的高危因素。

肺隐球菌病的临床表现缺乏特异性，症状与宿主的免疫状态和致病菌种密切相关，从无症状至出现严重的ARDS。研究表明，25%～55%的患者无明显症状[5]，仅在胸部影像检查中偶然发现病灶，此类患者肺部病灶多较局限，较少出现播散性病变。在免疫功能正常患者中，咳嗽、咳痰、胸闷及发热是最常见的症状[6]。而免疫抑制患者症状通常多且重，肺内病变范围广泛，容易肺外播散，可出现低氧性呼吸衰竭，病死率高[5]，因此，及时积极有效抗真菌治疗是改善肺隐球菌病患者预后的关键。

肺隐球菌病的影像表现同样缺乏特异性，与其病程及机体的免疫状况密切相关，既往文献报道肺隐球菌病的影像学表现大致可分为以下4种类型[7]：结节/肿块型、浸润实变型、混合型以及弥漫粟粒型。其中，结节/肿块型最多见，占57%～82%，可为单发或多发。免疫力正常患者在感染早期即可形成肉芽肿，病灶较局限，分布于下肺外周，紧贴胸膜，以右下肺常见。免疫功能抑制患者不易形成肉芽肿，病原体易在肺内播散，肺部病灶多样，病理上多表现为渗出性和坏死性病变，多可见实变影和磨玻璃影，并可与结节肿块影并存。

隐球菌不是呼吸道的正常定植菌，一旦病原菌培养阳性可视为诊断的重要依据，组织病理学检查是目前确诊肺隐球菌病的"金标准"。诊断肺隐球菌病的主要病原学检查包括显微镜墨汁染色、病原菌培养及隐球菌荚膜多糖抗原（CrAg）检测。CrAg检测的敏感性、特异性均极高[8]；可作为临床诊断依据，是临床诊断的主要手段。二代测序对新型隐球菌及其变种具有高度的特异性，且不受治疗的影响，对诊断有一定的优势。该患者BALF mNGS：新生隐球菌（序列数568），肺泡灌洗液隐球菌抗原（定量）阳性，血清隐球菌抗原（定性）阳性，BALF真菌培养及鉴定：检出新型隐球菌。冷冻肺活检病理(右肺中叶外侧段): 肺组织慢性炎，肺泡间隔增宽，纤维组织增生，肺泡上皮细胞增生，腔内大量泡沫细胞聚集，符合新生隐球菌临床诊断。

肺隐球菌病的治疗主要根据患者症状、免疫功能状态以及是否合并肺外感染及病情的严重程度决定。轻至中度肺隐球菌病的定义是肺内局灶病变，病情严重指存在肺部多发病灶，弥漫性肺浸润和/或播散到包括中枢神经系统在内的其他部位[9]。研究显示，即使是免疫正常宿主，也有超过50%的患者会出现神经系统受累导致隐球菌性脑膜炎[10]，所以对免疫正常的轻中度症状者，治疗予以氟康唑400 mg/d，疗程６～12个月；对重度患者，则可与播散性隐球菌病治疗原则一样，分为诱导期、巩固期和维持期3阶段治疗。诱导期首选两性霉素Ｂ脂质体，剂量为3～4 mg/(kg·ｄ)，可联合5-氟胞嘧啶100 mg/(kg·次·d)，疗程至少２周；巩固期使用氟康唑400～800 mg/d，疗程８周；维持期使用氟康唑200 mg/d，疗程12个月。如氟康唑耐药，可选择伊曲康唑或伏立康唑和泊沙康唑，内科治疗效果不佳时可考虑手术[11]。总之，针对肺隐球菌病患者的治疗方案应个体化、足疗程。目前推荐的隐球菌病的抗真菌治疗策略见图7 [12]。

图7 肺隐球菌病抗真菌治疗方案

注：以粗体红色字母表示的建议分级和证据等级。通过阴影推荐分级：蓝色（强烈推荐；A）和黄色（中度推荐；B）。SOT：实体器官移植。C gattii：格特隐球菌。*孤立的新型隐球菌或格特隐球菌肺隐球菌病，轻度定义为无症状或有轻度症状的患者或有孤立的小结节(<2 cm)；而重度定义为多发病灶、大病灶(≥2 cm)、肺叶实变、空洞形成、多肺叶受累或低氧血症。†如果在仔细评估后认为呼吸道样本中存在隐球菌属是气道定植，并且没有选择治疗，建议定期随访，特别是在未来免疫抑制的情况下。‡在SOT和非HIV非SOT患者人群的隐球菌性脑膜炎和CNS隐球菌病、播散性隐球菌病和重度肺隐球菌病中为首选药物。‡未与§进行直接比较。§仅在隐球菌性脑膜炎患者中进行了试验，尚无用于SOT或非HIV非SOT患者或其他隐球菌病综合征。¶在免疫功能正常的轻度孤立性肺隐球菌病患者中可以考虑缩短治疗持续时间（例如3个月）。

随着临床确诊肺隐球菌病的诊断方法增多，其临床诊断率提高，因其临床特征及影像学表现不特异，临床上仍有误诊或漏诊，应加强临床医生对肺隐球菌病的重视程度，规范肺隐球菌病的诊断和治疗，进一步提高综合诊治能力。

参考文献

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作者简介

孙禾

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科，副主任医师，副教授，美国加州大学旧金山分校访问学者，中华医学会呼吸病学分会感染学组全国委员，中国医药教育协会感染疾病专业委员会全国委员，中国老年医学学会呼吸病学分会委员，中国研究型医院学会空间微生物学与感染专业委员会委员。主编专著2部，参编高等医学教育统编教材3部，国家级指南3部；参与研究的课题获省级科技成果奖2项，获国家级发明专利4项，实用新型专利2项；发表SCI论著10余篇，国家核心期刊论著30余篇。专业研究方向：呼吸系统感染与免疫的临床和基础研究。擅长：疑难、重症及免疫抑制患者下呼吸道感染的综合救治；肺部肿瘤及慢性气道性疾病的综合管理。

阿纳尔古丽·麦麦提

新疆维吾尔自治区喀什地区莎车县人民医院呼吸与危重症医学科, 住院医师, 医学硕士, 发表中文核心期刊文章1篇, 擅长呼吸系统常见病的综合救治。

陈愉恺

同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科，主治医师，发表SCI论著1篇，擅长呼吸系统重症感染及呼吸衰竭的综合救治。

李根

同济大学附属东方医院检验科主管技师，主编著作1部，参与研究课题获省级科技成果奖1项，获发明专利3项，以第一作者（含共同一作）身份发表SCI 论著10篇，国家核心期刊论著2篇。专业研究方向：纤维素促进生物膜形成机制，细菌耐药的快速检测。

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