王玮教授｜阻塞性睡眠呼吸暂停与舌肌肌群训练

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种睡眠期间反复出现上气道完全或部分塌陷，进而引起夜间间歇低氧伴/不伴高碳酸血症、反复觉醒、睡眠结构紊乱等病理生理学改变的睡眠呼吸障碍性疾病，人群中发病率达9%～38%，高龄人群中更是高达49%。一项前瞻性队列研究结果显示，中重度OSA患者的全因死亡率分别是非OSA患者的1.17和1.46倍，且其主要死亡原因为心血管并发症。上气道狭窄是OSA发病的关键因素，其中除鼻中隔偏曲、鼻甲肥大及扁桃体肥大所致鼻咽腔阻塞外，肥胖所致的软腭、舌体及咽侧壁脂肪堆积是上气道狭窄的主要原因，亦包括小颌症等颅颌面畸形所致的骨性狭窄。

目前，治疗OSA的经典方法主要聚焦于改善上气道可塌陷性，如持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、口腔矫治器、减重、体位干预以及外科手术等。CPAP作为美国睡眠医学学会推荐的治疗中重度OSA患者的一线方案，不仅能显著改善OSA患者的临床症状，还可有效预防其主要不良心血管事件的发生。然而报道显示46%～83%的OSA患者并不能坚持每晚使用CPAP治疗4小时以上，使其相应的临床获益成比例地减少。目前关于手术能否使患者长期获益的证据仍不足，外科手术不再作为成人患者的一线治疗推荐方案。口腔矫治器被推荐为轻中度OSA患者的一线治疗，但其远期疗效，如预防心血管并发症方面的作用，仍需大样本研究证实，且在非舌后坠所致气道塌陷的患者中的疗效欠佳，矫正距离的预判尚不够精准，亦使其临床应用受限。同时，越来越多的研究证实OSA患者存在高度异质性，除了解剖结构因素之外，上气道扩张肌收缩功能降低也是OSA的重要致病因素之一。因此，亟需探索新的OSA治疗方法，并为患者制订个体化精准治疗方案。

众所周知，上气道塌陷与否主要取决于上气道扩张肌收缩功能及气道内负压之间的平衡。因此，颏舌肌作为最重要的上气道扩张肌之一，在维持上气道开放过程中起着至关重要的作用。Mezzanotte等学者发现，与正常对照组相比，OSA患者睡眠期间颏舌肌的EMG活性明显减低。Eckert等学者进一步研究发现大约1/3的OSA患者存在夜间颏舌肌反应性下降，即会厌部负压每增加1 cmH₂O时，颏舌肌EMG活性的最大增幅小于0.1%，提示OSA患者对抗气道塌陷时的神经驱动增加不足。有学者发现，双簧演奏家OSA的患病风险较非管乐器演奏家明显降低，且其发病风险随着从业时间的延长而成比例下降，这一现象更在一定程度上佐证了上气道肌群收缩功能在OSA致病过程中的重要作用。随后，Puhan等研究发现，OSA患者进行迪吉里杜管训练4个月，其打鼾及白日嗜睡症状较前明显改善，首次提示训练上气道肌肉可以改善OSA患者睡眠相关结局。Guimarães等则首次在OSA治疗中引入涵括舌、软腭、面部肌肉和口颌功能训练的口咽部肌群训练，发现16例中度OSA患者经过3个月的口咽肌群训练后，颈围、打鼾频率及强度、白日嗜睡症状和睡眠质量均较治疗前明显改善，平均睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）由治疗前的22.4次/h下降至治疗后的13.7次/h，且其颈围的下降与AHI的改善呈正相关。此后，口咽肌群训练陆续被报道用于轻中度OSA的治疗，可以有效改善OSA患者嗜睡及打鼾等临床症状，但在改善AHI及最低血氧饱和度等客观指标方面的疗效报道则不尽相同。Rueda等整合2项随机对照研究结果发现，与假性训练相比，口咽部肌群训练可降低OSA患者的AHI，并改善其白日嗜睡、睡眠紊乱及主观打鼾症状。而Verma等学者发现3个月的口咽肌训练显著改善了OSA患者的Epworth嗜睡评分、鼾声强度、睡眠质量、夜间最低血氧饱和度以及夜间血氧饱和度低于90%的持续时间，且在男性患者中此种改善更为显著，但训练对患者的AHI则无明显影响。

口咽肌群训练疗效的差异一方面可能源于训练动作的复杂性及训练合格与否的难以评估性，另一方面可能归因于OSA患者临床特征的异质性。因此，探索精简有效的训练方案以及发掘适宜肌肉训练的患者临床表型是目前OSA治疗中亟需解决的关键问题。近年来，聚焦于颏舌肌收缩功能训练的舌肌训练的引进为OSA患者的个体化精准治疗带来了新思路。早有康复类研究显示，通过用舌尖将充气球状物向硬腭方向推压的方式进行舌肌力量训练8周，可显著提高老年人的伸舌力量以及经口进食的能力。Connor等则首次建立以渐进性抗阻取水为核心的舌肌力量训练大鼠模型，发现舌肌力量训练可显著增加大鼠的最大自主伸舌力量。Kletzien等学者亦发现8周的舌肌力量训练可使大鼠颏舌肌的肌纤维类型逐渐转变为Ⅰ型抗疲劳表型，提示颏舌肌的抗疲劳能力增加。Cullins等学者将不同年龄的大鼠进行为期8周的舌肌力量训练，并用皮质内微刺激法检测训练前后舌肌皮层运动区域面积，发现与正常对照组相比，各年龄组舌肌力量训练大鼠训练后舌肌皮层运动区域面积明显增加，提示渐进性抗阻训练可诱发颏舌肌皮质运动中枢的可塑性。我们课题组进一步研究发现，与正常对照组相比，舌肌力量训练组大鼠颏舌肌皮质运动中枢的经颅磁刺激潜伏期缩短、颏舌肌EMG活性增高，且潜伏期缩短的程度以及EMG活性增高的幅度随着训练时间的延长而增加，同时这种兴奋性的持续时间逐步从20 min逐渐延长至80 min。此外，与训练前相比，训练4周时舌肌力量训练组大鼠咽部的临界压力值出现负值增大趋势，训练8周时负值明显增加，表明舌肌力量训练可通过提高颏舌肌运动皮质中枢兴奋性及增强颏舌肌EMG活性，以最终改善大鼠上气道可塌陷性，提示舌肌训练可能是OSA有前景的个性化治疗方案之一。然而，舌肌力量训练可在一定程度上增加颏舌肌的肌纤维横截面积，因此有加重OSA患者上气道管腔狭窄的潜在风险。同时，8周的力量训练可使颏舌肌出现线粒体空泡样变、线粒体膜电位降低等损伤。上述现象在一定程度上限制了力量训练在OSA治疗中的临床应用。

鉴于OSA患者获益于舌肌训练的根本原因可能源于颏舌肌中枢及外周神经可塑性的调节，为在最大化舌肌训练所致的神经可塑性的同时，尽可能地规避训练所致的肌肉损伤，我们课题组在已有的研究基础上提出了基于神经肌肉（精细动作）控制的舌肌功能训练模式，以在提高舌肌控制能力的同时，加强运动皮质中枢对舌肌的调控，并提高舌下神经元在中枢及外周的募集能力。我们研究发现，舌肌功能训练对大鼠最大自主伸舌力量及肌球蛋白重链亚型占比无明显影响，但可显著提高大鼠舌肌力量的控制能力，且未明显损伤颏舌肌的线粒体结构及功能。同时，与力量训练组相比，功能训练组大鼠颏舌肌皮质中枢兴奋性的增高出现的更早，上气道塌陷的改善程度相对更好。我们课题组涵括轻、中、重不同严重程度的OSA患者的临床研究的初步结果亦显示，执行1周的舌肌功能训练后，OSA患者的AHI、氧减指数及Epworth嗜睡评分较训练前明显改善，但疗效不一，进一步分层分析发现，肥胖的OSA患者较非肥胖OSA者改善更为明显，提示可能肥胖者更适宜舌肌肌群训练的治疗，未来需要更大样本量的研究以筛查适宜舌肌训练的OSA患者临床表型，构建疗效预测模型，而非单纯通过AHI分层来推荐肌肉训练治疗。

现有研究结果表明，OSA患者之所以能获益于口咽部肌肉训练，除了肌肉本身所发生的收缩功能和解剖结构的改善外，究其根本可能来源于舌肌的中枢及外周神经可塑性的调节，而运动训练对中枢神经系统的易化作用主要归因于突触间传递效率的提高、突触结构的复杂化以及突触数量的增多。Behan等学者发现8周的舌肌力量训练可显著增加大鼠舌下神经核内5-羟色胺（5-HT）的表达，提示5-HT能突触传入增多。我们团队进一步研究发现舌肌训练后，大鼠舌下神经核尾部的5HT2AR免疫反应阳性细胞向背侧迁移。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作为广泛分布于哺乳类动物中枢神经系统中的重要神经营养因子，已在中枢神经系统诸多区域中被证实在神经可塑性的形成以及维持方面发挥着不可或缺的作用。我们研究结果表明，8周的舌肌训练可明显上调大鼠舌下神经核内BDNF及其高亲和力的酪氨酸激酶B受体（tyrosine kinase receptor B，TrkB）的mRNA和蛋白表达水平。而BDNF与其受体TrkB结合后，可促进树突生长及分化，在突触可塑性的形成及维持中起着重要作用。Hoffman等发现15 min的急性间歇低氧可诱发膈肌的长时程易化，而当低氧前2小时鞘内注射BDNF干扰序列阻断BDNF转录或者前20 min于鞘内注射ERK特异性抑制剂之后，诱发的60 min的易化作用明显减弱，而鞘内注射磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂后则对低氧诱发的长时程易化作用无明显影响，提示BDNF/ERK/CREB通路在间歇低氧诱发的膈肌呼吸可塑性中具有至关重要的作用。我们课题组研究结果亦证实8周的舌肌训练可显著增加舌下神经核内ERK及CREB的mRNA及蛋白水平，提示舌肌训练可能通过5HT-5HT2AR-BDNF-TrkB-ERK-CREB通路介导舌肌训练所致的颏舌肌中枢兴奋性及上气道稳定性的改善。

综上，上气道扩张肌收缩功能障碍在OSA发病中的重要地位越来越被研究者所认识和重视，聚焦于颏舌肌收缩功能训练的舌肌训练的引进，尤其是可有效规避肌肉训练所致肌肉损伤的舌肌功能训练的发掘，为OSA患者的个体化精准治疗方案带来了新思路。