机械通气的患者膈肌功能障碍和预防

龚佳红，江叶，钱晓丽浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸治疗科发布于2023-05-17 浏览 5544 收藏

作者：龚佳红，江叶，钱晓丽

指导：葛慧青

单位：浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸治疗科

【“VIDD发病机制”部分由龚佳红执笔，“膈肌功能评估”部分由江叶执笔，“预防和治疗”部分由钱晓丽执笔】

【摘要】横膈膜是驱动肺泡通气的主要呼吸肌。越来越多的证据表明，机械通气患者会出现不同程度的膈肌功能障碍。尽管危重症患者救治过程中一系列因素可能会损害危重患者的膈肌功能，但机械通气本身起着至关重要的作用。机械通气部分或完全卸载呼吸肌泵功能，呼吸机过度支持与横膈膜废用性萎缩和肌肉力量丧失有关。在机械通气下保持膈肌活动可能有助于防止萎缩，但是由于呼吸机支持不足或过度呼吸驱动而导致的过度呼吸可能会进一步损害膈肌功能。膈肌功能障碍是直接导致机械通气时间延长以及撤机困难的主要原因之一。因此，如何预防机械通气患者膈肌功能障碍是需要临床关注的问题。

呼吸机相关性膈肌功能障碍的发病机制

呼吸机相关性膈肌功能障碍（ventilation induced diaphragm dysfunction, VIDD）与患者困难撤机或再插管率密切相关，然而，VIDD发生原因复杂，存在多种可能的发生机制，现介绍如下。

1．呼吸驱动和呼吸努力对VIDD的影响

机械通气患者呼吸泵会因为体内外环境改变而应激。如在关于高碳酸血症的研究中，急性高碳酸血症通过化学反射激活增加神经驱动，在自主呼吸阶段，增强膈肌的收缩。机械通气的存在可以改善通气，降低呼吸驱动，进而降低膈肌的自主活动[1, 2]。动物实验表明，在通气和麻醉的仔猪暴露于长时间的机械通气（72小时）时，高碳酸血症会限制VIDD的发生[3]。然而，当呼吸驱动力明显增高时，负荷引起的膈肌损伤增加[4]。如实验模型和临床研究所示，在呼吸驱动力升高和肺损伤情况下，吸气负荷过大可导致急性横膈膜损伤和收缩功能障碍。在危重患者的膈肌活检样本中发现膈肌肌膜破裂、肌节紊乱和炎症浸润[5]。数小时至数天的呼吸努力中度升高也会导致膈肌损伤和无力[6]，并且在脓毒症和全身炎症情况下，膈肌损伤倾向增加[7]。

（1）呼吸支持过度

有研究表明，患者在机械通气期间接受过度的呼吸支持，膈肌收缩负荷降低，肌纤维内在张力负荷降低。过度去负荷可导致膈肌蛋白合成系统下调、蛋白水解系统上调[8]。控制通气模式下，即使患者的膈神经保存完好，膈神经传递的电信号受到抑制，发放的电冲动不能引起膈肌收缩，膈肌基本被剥夺主动收缩的能力，处于废用状态。相反，部分辅助机械通气可减轻萎缩和膈肌无力[9]。Marin-Corral等[10]的临床研究发现，通过在机械通气期间维持一定水平的呼吸肌刺激，可以减弱由完全控制通气产生的膈肌卸载对人体的有害影响。

（2）呼吸支持不足

呼吸支持不足可导致膈肌过负荷，使其出现损伤，主要表现为阻力负荷后力产生的持续损失和组织的肌节破坏[2]。膈肌过负荷的损伤分为两种。①向心负荷：膈肌收缩和缩短时在肌纤维内产生的过高水平张力称为向心负荷过度，常见原因是吸气阻力过高[11, 12]。②离心负荷：在膈肌被牵拉状态产生过强的收缩。健康人群在平静呼吸时通常为低水平的离心收缩。有研究表明，过强的离心负荷导致急性膈肌损伤和功能障碍[13]。

2．呼吸机压力设置对VIDD的影响（PEEP纵向萎缩）

呼气末气道正压通气（PEEP）是接受机械通气患者管理的有效组成部分。然而，PEEP引起的呼气末肺容积增加可能会使横膈膜穹顶的形状变平，从而导致膈肌纤维的结构改变，引起膈肌重塑[14]。若将未应用PEEP的呼气末的膈肌长度视为静息长度，当开始应用PEEP时出现肌肉变短，肌动蛋白和粗丝肌球蛋白重叠更多，达不到产生张力的最佳初长度，因此急剧减少隔膜效率。随后，持续应用PEEP，膈肌纤维通过吸收串联连接的肌节适应改变的形状，发生纵向萎缩以产生最佳张力。患者撤机时，又因为PEEP的撤消使呼气末肺容积急剧减少，从而将重塑的膈肌纤维拉伸到过度的肌节长度，这将大大降低肌肉纤维力量产生的能力[14, 15]。动物研究发现，在兔子的机械通气管理中，应用48小时的高PEEP会导致隔膜中的胶原沉积和纤维化，并激活TGF-β1信号通路和促进肌成纤维细胞分化，导致膈肌功能障碍的发生[16]。

3．人机不同步

人机不同步是患者呼吸努力与机械呼吸机输送之间的不匹配。临床中常见的人机不同步事件分为触发异步和切换异步，触发异步包含无效触发、误触发、双触发3种，切换异步包含切换过早和切换过晚[17]。人机不同步可导致患者膈肌损伤。

膈肌在肺泡塌陷、肺不张时，往往受到呼气制动效应，这是由于在呼气相时膈肌仍处于伸长状态，保持一定的张力来维持呼气末肺容积。当存在呼气转换延迟或在呼气相时，呼吸机仍有送气，就会导致离心性收缩。无效触发、反向触发也会使膈肌在呼气相产生剧烈离心性收缩，从而导致膈肌损伤。研究发现，机械通气的ARDS患者，若存在人机不同步，会增加呼吸驱动，导致患者不适和增加呼吸负荷，机械充气的时间和持续时间与神经吸气时间之间的不匹配会阻止辅助通气期间呼吸肌的有效卸载。此外，由于ARDS患者呼吸频率高，在保护性通气期间可能发生空气滞留，导致额外的吸气负荷和延迟触发，导致呼吸驱动过度增强[18]。

4．镇静、镇痛、肌松药物的影响

由于使用镇静剂或神经肌肉阻断剂，患者在进行机械通气时，更需卧床制动并可能间接延长固定时间[19]，这反过来可能会促进神经病变、肌肉萎缩和肌肉功能丧失。由于膈肌的肌肉运动特点是永久性的周期性活动，这与四肢肌肉的活动特点有所不同，所以当患者处于制动状态时，膈肌的萎缩速度是四肢肌肉的2倍[20]。研究发现，接受有创机械通气少于48小时的成年患者，停用镇静剂后，呼气末横隔膜厚度增加了6.5%[21]。在手术麻醉的患者研究中发现，丙泊酚可导致膈肌产生压力的能力下降，同时丙泊酚的用量也与膈肌无力程度相关[22]。深度镇静使患者易发生人机不同步，特别是反向触发[23]。

膈肌功能评估

1. 膈肌超声

（1）膈肌厚度和膈肌增厚分数

膈肌厚度（diaphragm thickness，DT）是可直接测量的超声指标，包括吸气末厚度和呼气末厚度。健康人群正常膈肌厚度应＞2 mm，下限约为1.5 mm，小于2 mm提示膈肌萎缩可能。ICU患者与健康人群的参考值如表1所示。膈肌厚度因身体成分和性别不同而不同[24, 25]。

表1 ICU患者与健康人群膈肌超声参数的参考值[26]

膈肌增厚分数体现的是一个呼吸周期中膈肌厚度的变化情况。膈肌会随主动缩短而增厚，因此增厚分数（TF）可反映膈肌的收缩活性[27, 28]。膈肌厚度受个体差异的影响较大，因此膈肌增厚分数可更准确地反映膈肌收缩功能。膈肌增厚率的正常值下限在文献中为20%~36%不等。

在B模式或M模式下，膈肌增厚分数（TFdi）=（吸气末厚度-呼气末厚度）/呼气末厚度×100%。TFdi与无辅助呼吸[28, 29]、机械通气[30]期间膈肌产生的压力（或电活动）之间存在一定的相关性，但少有研究直接评估TFdi与肌肉压力（Pmus）之间的相关性[31, 32]。

（2）膈肌移动度

膈肌移动度（diaphragm excursion，DE）是一个呼吸周期中膈肌上下运动的距离，其包括平静呼吸和深呼吸移动度。通常使用低频相控阵或曲面阵列（“腹部”）探头（2～5 MHz）在锁骨中线肋弓正下方（右侧锁骨中线平行于7～8肋间）测量膈肌偏移，患者处于半坐位，超声束尽可能倾斜并垂直于膈肌圆顶。膈肌被识别为覆盖肝脏和脾脏的一条明线。由于脾脏的声学窗口差，获得左半膈肌的清晰图像可能很困难。在吸气过程中，膈肌会朝向探头移动。可使用M模式测量活动度，M线应垂直于膈肌移动方向；扫描速度最好调整为10 mm/s左右，以便在一张图像中捕获至少三个呼吸周期。仅在无辅助呼吸时测量膈肌偏移，否则将很难区分膈肌主动收缩引起的偏移与呼吸机吸气压引起的被动偏移[29, 33]。

膈肌的上下运动引起膈肌长度的变化，呼吸活动中若膈肌位置低平将导致膈肌长度缩短从而影响膈肌的收缩性能[9]。因此，膈肌移动度较膈肌厚度和膈肌增厚分数可更直接反映膈肌收缩功能，其获取也更为容易。

膈肌移动度正常值：平静呼吸时为1~3 cm，用力深吸气可达7 cm左右。小于1 cm时可提示膈肌功能障碍。

（3）膈肌收缩速度

膈肌收缩速度指膈肌移动度与吸气时间的比值。方法与M模式测量膈肌移动度相同，M模式可显示膈肌的收缩速度、吸气时间和呼吸周期时间（膈肌收缩速度＝膈肌移动度/吸气时间）。

研究显示，膈肌收缩速度与膈肌的肌力有关，健康人平静呼吸时膈肌收缩速度为（1.3±0.4）cm/s，且无性别差异[34]。此外，短而快的用力鼻吸气动作有助于准确评估膈肌肌力[35]。在指导慢性阻塞性肺疾病（COPD）机械通气患者撤机中，膈肌移动度＞0.12 cm、膈肌收缩速度＜1.46 cm/s，可以准确预测COPD患者撤机。Ayoub等[36]报道，在自主鼻吸气动作下，膈肌收缩速度较平静呼吸时增加了近6倍（cm/s：10.4 vs 1.52）。

（4）膈肌超声的局限性

1）可重复性

Goligher等[28]的研究首次在机械通气患者（n=66）中评估了膈肌超声测量膈肌厚度和TFdi的可靠性。其结果显示，呼气末膈肌厚度的检查人员内和检查人员者间重复系数分别为0.2 mm和0.4 mm，这意味着在95%的情况下，同一检查人员者两次测量之间的绝对差值不会超过0.2 mm（如果是两名不同的检查人员，则为0.4 mm）。

需要注意的是，在呼气末时，0.2 mm约占膈肌总厚度的10%。整体而言，膈肌超声是评估膈肌厚度随时间变化的可靠技术，但在比较个体患者结果时仍应谨慎对待，检查人员需要进行充分培训后才能进行，因为检查人员操作的细微不同（例如测量位置、探头角度等）都会影响评估结果。

2）准确性

膈肌参数测量的准确性不仅取决于操作人员的技术，还取决于与超声物理和患者特征相关的技术。膈肌周边不清晰、超声束与肌轴之间的角度不足都可能会产生测量误差。此外，探头的空间轴向分辨率（深度分辨率，即1/2空间脉冲长度）也至关重要。这些都会影响膈肌超声测量的准确性。

超声脉冲长度通常为两个周期，并且10 MHz换能器的超声波长为0.15 mm（波长=软组织中的声速/频率，即波长=1540 m/s/10 MHz = 0.15 mm），对应的深度分辨率为1/2（2×0.15）= 0.15 mm，这足以使膈肌可视化。允许识别的最小可检测变化是区分肌肉厚度真实变化与伪影的基础，而这依赖于所使用的超声技术和设备。

2. 膈肌肌电活动

膈肌收缩取决于肌肉的电激活。电脉冲起源于脑干的呼吸神经元，通过运动神经携带，以及神经肌肉接头传递，传播至整个肌肉。此过程中任何一个部位的电脉冲传播失败都可能导致膈肌协调障碍和可逆或不可逆的肌肉无力。

电生理测试可以评估呼吸神经运动装置的完整性，而膈肌肌电图（EMG）就是其中一种可用于评估膈肌电活动的方法，它可以较好地反映呼吸中枢综合神经冲动输出的临床反馈。研究显示，膈肌肌电的变化与动脉血中CO2水平的变化呈线性相关[37, 38]。目前膈肌肌电活动（EAdi）的检测可用一种带有电极的专用鼻胃管进行测量，测量时需将电极置于贴近膈肌处。

EMG可以结合机械功能测试评估收缩效果。干涉图EMG还可用于量化肌肉收缩效率。此外，当与呼吸肌产生的压力或力相关时，EMG可以帮助评估膈肌功能的“肌电效率”。

3. 跨膈压

膈肌收缩力可通过跨膈压（transdiaphragmatic pressure, Pdi）来量化，跨膈压是指膈肌收缩期间胸腔和腹腔之间产生的压力梯度。它可根据胃内压（gastric pressure, Pga；代表腹腔内压力）和食管内压（esophageal pressure, Pes；代表胸腔内压）之间的差值计算得出：Pdi=Pga - Pes[39, 40]。

4. 神经肌肉效率指数

神经肌肉效率指数（diaphragm neuromuscular efficiency index）被定义为Pdi/EAdi (cmH2O/mcV)，代表膈肌肌电活动与跨膈压之间的关系，可帮助我们更好地理解膈肌肌电、呼吸驱动和膈肌收缩力之间的关系，该指数因患者而异，可能会随时间变化[41, 42]。因此，神经肌肉效率只能用于估计个体的呼吸努力和膈肌功能，不存在参考值[41]。在Liu等的一项研究中，通过自主呼吸试验的受试者比未通过自主呼吸试验的受试者表现出更高的神经肌肉效率值。

临床上可在压力支持模式下通过双侧膈神经电刺激所引起的气道压力变化来替代跨膈压变化，从而较简单地实现神经肌肉效率的监测。下图为Dres等[2]提出的压力支持模式通气下患者的膈神经刺激技术示意图，能够较好地观察到膈肌功能障碍患者在膈神经电刺激下产生的气道压力下降明显减小。

注：电极片位于两侧膈神经的起始部分，在气管插管开口处记录气道压力。白色箭头代表管路断开，全黑箭头代表实施电刺激。隔膜收缩力通过电刺激期间产生的气道压力变化来评估。膈肌功能障碍患者（A）产生的压力下降较小（-8 cmH2O），而膈肌功能正常患者（B）的气道压力正常下降（-30 cmH2O）。

预防与治疗

膈肌功能障碍是机械通气患者常见和严重的临床问题，我们应重视早期预防，采取积极的治疗措施减少或减缓膈肌功能障碍的发生和发展。

1. 预防

（1）维持生理目标的呼吸支持设置

通过选择合适的呼吸支持方式，调整参数设置从而减少人机不同步的发生；并适当减少镇静，保留自主呼吸，改善患者自身呼吸做功，把握时机，积极撤机，一定程度抑制膈肌萎缩，预防膈肌功能障碍的发生。利用EIT和测量跨肺呼气末压保持肺均一性；使驱动压＜15 cmH2O，跨肺驱动压＜10～12 cmH2O；同时监测食道压、P0.1和膈肌增厚分数使患者呼气努力保持在正常水平；确保神经呼吸和机械呼吸的同步[44]。

最近的研究发现，比例辅助通气（PAV）和神经调节通气辅助（NAVA），提供与患者努力成比例的压力辅助，使通气能够更好地由患者的大脑控制，避免过度辅助和辅助不足，改善患者与呼吸机的相互作用，并提供保护性通气[45]。

（2）镇静和镇痛药物的调节

2018年PADIS指南中声明，成人ICU患者的疼痛管理应以常规疼痛评估为指导，在考虑使用镇静剂之前应治疗疼痛，从而最大限度地降低过度镇静的风险。阿片类药物目前被临床实践指南推荐为第一种基于镇痛的方法以促进机械通气的药物，其与人机不同步化发生率较少相关，因此可能是理想的首选药物。同时，PADIS指南建议危重、机械通气的成人患者使用轻度镇静（RASS评分为-2至+1分），可缩短拔管时间，降低气切率。此外，在ICU中监测呼吸驱动和努力，使其维持在平衡状态有助于膈肌保护性通气的镇静策略[46, 47]。

2. 治疗

（1）药物治疗

迄今为止暂无明确的药物被证实可有效预防或治疗VIDD，但一些药物具有较好的前景，需要进一步研究。

有多项动物机械通气研究中表明机械通气可诱导体内氧化应激反应增强，是引起VIDD的关键因素之一。同时证明补充抗氧化剂可降低膈肌损伤，是治疗VIDD的一种潜在措施。有研究在SD大鼠模型中给予抗氧化剂可减轻机械通气对膈肌收缩功能及蛋白水解的有害影响。另一项动物研究表明黄嘌呤氧化酶是一种潜在的超氧化物来源，在机械通气期间膈肌中也有上调，抑制它可以适度改善横膈肌收缩力。同时也有荟萃分析表明，抗氧化剂对危重症患者有益[48]。

茶碱已被证明具有多种药理作用，如扩张支气管、抗炎、刺激呼吸和呼吸神经元网络。此外，茶碱也是一种肌肉激动剂，可提高神经肌肉疾病患者的耐力和握力，促进肋间肌、腹横肌、膈肌等呼吸肌活动。Kim等[49]对ICU患者进行了一项有关茶碱治疗的研究，运用超声检查评估膈肌运动，最终研究结果显示茶碱能显著改善VIDD患者的膈肌运动，进一步表明茶碱可能对伴有VIDD的机械通气脱机困难患者具有治疗价值。一项涉及动物和人类的研究证实茶碱可改善长期机械通气患者的呼吸肌力，茶碱处理组最大吸气压力和浅快呼吸指数明显优于对照组[50]。

钙增敏剂可以在不增加能量消耗的情况下提高肌肉收缩力，可更有效地促进早日脱机。左西孟旦是一种临床使用的钙增敏剂，既往研究发现左西孟旦可增强人类膈肌部分纤维的钙敏感性。Doorduin等[51]研究证明左西孟旦可提高人体膈肌的神经机械效率和收缩功能，可能是改善慢性呼吸衰竭患者呼吸肌功能的一种潜在方法。然而，在另一项研究中发现左西孟旦对脱机时的膈肌收缩效率无影响，但其可加强中枢呼吸驱动，表现为潮气量和分钟通气量增加，PaCO2降低，并且使用左西孟旦后未见严重不良事件报告[52]。

此外，糖皮质激素、血管紧张素-(1-7)和神经肌肉阻滞剂等药物以及对蛋白水解系统的干预也在治疗VIDD中具有不同的潜能。

（2）非药物治疗

早在1872年，膈神经刺激被定义为生理学上模拟自然呼吸的最佳方法，1995年第一个呼吸起搏器推向市场，从此膈肌起搏成为原发性低通气患者的当代治疗工具。2021年一项研究表明通过起经皮膈肌电刺激诱导膈肌收缩不仅有可能减缓机械通气时膈肌萎缩的速度，而且可能由于增加膈肌厚度。经皮膈神经电刺激是维持膈肌厚度的一种有效且可行的方法，可能是未来预防甚至是治疗VIDD的一种选择。这为在重症监护环境中维持膈肌功能提供了非侵入性系统的可能性，对专业技能的要求明显降低[53]。同时，一项关于食道膈神经刺激的研究证明食道膈神经刺激较常规刺激可增加有效刺激[54]。膈肌电刺激的选择具有多样性，但均对膈肌功能具有保护作用。

也有研究探讨了吸气肌训练对机械通气患者临床结局的影响。最终结果表明在吸气肌训练后最大吸气压和脱机的可能性显著增加，住院时间缩短。2019年澳大利亚的一份指南中明确提出应采用多学科的ICU团队为患者提供吸气肌训练的康复辅助手段。有创机械通气＞7天的患者可以在呼吸机依赖阶段或从机械通气脱机时开始吸气肌训练。每天进行一次高强度训练（5组，共6次呼吸，训练负荷为最大吸气压力的50％），并且每天增加强度，不仅可以改善脱机，吸气肌的力量，而且可改善持续7天乃至长时间的机械通气脱机患者的生活质量[55]。另一项包含360名参与者的描述重症监护治疗师国际实践的研究显示63%的ICU患者使用吸气肌训练。吸气肌训练对于在ICU经历长时间机械通气的患者逆转吸气肌无力和改善预后安全有效。在63%进行吸气肌训练的参与者中，只有64%的人定期评估吸气肌力量。因此在实践中应加强吸气肌训练技术的知识掌握，促进该技术的规范使用[56]。

此外，还有研究表示肺康复联合膈肌起搏治疗重症机械通气患者安全有效。其可改善重度机械通气患者膈肌活动能力，减轻膈肌萎缩和变薄，改善呼吸功能，缩短机械通气时间、ICU和总住院天数，提高患者GCS和APACHE II评分[57]。同时，早期康复治疗有利于改善长期机械通气患者的膈肌功能，尽早撤机和拔管[58]。也有研究探讨了吸气肌训练对机械通气患者临床结局的影响。最终结果表明在吸气肌训练后最大吸气压和脱机的可能性显著增加，住院时间缩短。与此同时，针刺治疗、穴位电刺激等在为呼吸机诱导的肌膈肌功能障碍的治疗方面提供了新思路和新方法。

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作者简介

龚佳红

浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸治疗科呼吸治疗师，硕士
参与发表SCI论文3篇
参与省级课题1项，市级课题2项

江叶

浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸治疗科肺功能及心肺运动组长
擅长心肺运动评估及呼吸康复指导训练
参与国家自然科学基金项目1项，参编、参译专业书籍3部
发表多篇SCI文章

钱晓丽

浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸治疗科呼吸治疗师，硕士
以第一作者及共同第一作者发表SCI论文3篇
参与国家级课题1项、省级课题1项、市级课题1项

声明：本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广，亦不作为最终的临床决策。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。

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