机械通气相关性肺损伤

机械通气相关性肺损伤类型

1. 气压伤

早期Macklin等在实验中观察到当肺泡与血管鞘间的压力瞬间增高时，空气可能会沿着支气管肺泡鞘扩散进入肺泡以外的部位，从而导致间质性肺水肿、纵隔气肿、皮下气肿、气胸、心包积气等，由于这种肺泡外气体的溢出常于气道压较高的情况下出现，故称之为“气压伤”。Dreyfuss在大鼠实验研究中发现，当气道峰压达到30～45 cmH₂O时，数分钟的机械通气即可导致弥漫性肺泡微血管通透性改变，肺泡轻度液体积聚。Tsuno等认为体型较大的动物可能需要更长的机械通气才会引起肺损伤，如当气道峰压达到30 cmH₂O时，绵羊需要数小时才发生VILI。

2. 容积伤

Dreyfuss等发现，与小潮气量相比，大潮气量可导致肺水肿的发生：将大鼠的胸廓束缚住了以后，虽然此时大鼠的气道压与大潮气量组相似，但并未发生肿水肿。Bouhuys于1969年也在Nature杂志上报道过，吹小号时气道开口压力可达150 cmH₂O左右，但并不会造成肺损伤。容积伤是由于吸气末高肺容积引起肺泡过度膨胀而致的肺损伤。大量动物实验发现，高潮气量机械通气可导致肺泡毛细血管通透性增加，甚至内皮细胞破裂，出现肺水肿。但也有人对容积伤提出了疑议，因为从呼吸力学的角度而言，压力变化是容积变化的原因，决定肺容积变化的实际压力是跨肺压，即肺泡压与胸腔压之差。
 

因此，我们现在认为，是否发生肺损伤的关键在于是否存在过度的机械牵张使肺泡承受较大的应力（stress）而产生较大的应变（strain），即“肺泡应力损伤”的概念，以便更加准确地描述VILI发生的力学机制，此时跨肺压即为应力，而肺容积的相对变化即为应变。

剪切力在肺损伤形成过程中也发挥了很重要的作用，尤其是对于肺部病变不均一者，剪切力导致肺损伤的作用更加明显。

正常的肺组织结构均一，所有肺组织共同分担外力并产生相同的应力和应变。但在很多情况下，肺的病变是不均一的，在机械通气过程中，过度膨胀的肺组织与正常肺组织之间、反复开闭的肺组织与正常肺组织之间以及扩张程度不同的肺组织之间，都会产生较大的剪切力。

图2  肺泡的机械相互依赖性与剪切应变
注：a-c为肺泡相互依存的经典模型，每个六边形代表了1个肺泡的横断面；a为肺泡均匀扩展可使剪切力最小化；b为中央肺泡萎陷引起邻近肺泡剪切应变；c为中央肺泡不对称扩张引起邻近肺泡剪切应变；d为1例ARDS患者胸部CT与基于CT得到的肺局部应变分布的重叠图像，上述局部应变是由于肺实质不均一性所产生的，蓝色表示应变轻度增加，橙色表示中度增加，红色表示重度增加

Webb和Tierney的动物实验结果显示，高气道压且呼气末正压为0时大鼠的肺泡水肿和间质水肿都很明显，但相同气道压情况下，加用了10 cmH₂O的PEEP的大鼠并未发生肺水肿，提示过低的呼气末肺容积可能导致肺损伤。Muscedere等在离体无灌注大鼠实验中发现，由于肺泡及小气道的反复开放，即使在生理性潮气量（5～6 ml/kg）及低气道压机械通气时，大鼠的肺也出现了毛细血管通透性增加，肺顺应性下降等肺损伤表现。McCulloch等在兔实验中也发现，保持适当的气道压和肺容量能减轻机械通气引起的肺损伤。之后，大量的离体和在体实验也证实，如果呼气末肺容积处于较低水平，或存在终末气道反复开闭的情况，机械通气均会导致明显的肺损伤。基于这些认识，Slutsky提出了肺萎陷伤的概念，特指由于呼气末肺容积过低导致终末气道反复开闭而形成的肺损伤。
 

图3  反复开闭的肺泡

Mead等通过肺模型推算，如果施加30 cmH₂O的跨肺压于萎陷肺泡，使其肺容积增加至复张前的10倍，则会对萎陷肺泡附近的正常肺泡产生高达140 cmH₂O的剪切力。

4. 高氧性肺损伤

自从Scheele和Priestley在1770年发现氧气以来，氧气已经成为医学上应用非常广泛且有效的廉价治疗手段。但是，在1899年，Lorrain首次发现了氧的肺毒性效应，人们才了解到高氧其实对肺部也有损伤作用。

高氧性肺损伤是一种以弥漫性肺细胞损伤为基础，肺水肿和肺微不张为病理特征，并可迅速影响气体交换功能的肺部炎症，肺纤维化是高氧性肺损伤发展的最终结果。尽管吸入高浓度氧能否引起人体VILI尚未得到充分肯定的答案，但动物实验证实，高浓度氧气确实可以引起肺内中性粒细胞募集和肺泡水肿。

近年来，有提出机械通气可引起复杂的生物学变化，包括炎性介质的释放和抗炎介质的释放，局部和全身炎症反应介导肺损伤的观点。其实早在1987年，Kawano等就注意到在机械通气条件下发生了VILI的肺组织中有中性粒细胞明显增多的表现。但在中性粒细胞缺乏的动物中重复研究发现肺损伤明显减轻，以确凿的证据证实了炎症机制参与VILI的发生。

1998年，Tremblay和Slutsky正式提出了”生物伤”的概念，之后越来越多的研究者开始关注生物伤，并进行了大量的基础和临床研究。目前认为，机械通气过程中如肺组织承受较大的应力和剪切力，除直接损伤肺泡外，还可通过刺激受损细胞直接分泌或者通过细胞信号通路的活化而导致大量细胞因子、趋化因子和其他炎性介质释放。有研究者将此机械信号向化学信号的传递称为“机械传导”。尽管对这些信号传导途径提出了多种假设，并且进行了大量研究，但其确切机制仍不清楚。

目前，关于VILI机制的研究大部分集中于某一个生物力学指标，如前所述的潮气量、平台压、PEEP、呼吸频率和流量等，但各参数之间的交互关系以及对肺组织的共同影响仍不明确。

其实，肺组织是在呼吸机提供的一定能量作用下运动的，而上述所有生物力学指标可以综合反映呼吸机提供的能量大小。单次呼吸机提供的能量是由压力-容量曲线的吸气支与其纵轴（容量）构成的面积决定的，即压力与容量的乘积。机械功率是指每分钟肺组织所受能量的大小，即呼吸频率乘以每次呼吸的能量大小，目前可以通过对压力-容积曲线的测量或数据模型计算得出。机械功率会直接作用于肺组织，使肺组织的细胞外骨架以及依附于该骨架的内皮细胞和表皮细胞发生形变，最终导致生物学的改变。

机械功率计算公式如下：

Cressoni等在健康肺组织的猪模型中发现，潮气量或呼吸频率均不是导致VILI发生的唯一机械通气因素，若肺组织所受的机械功率小于12 J/min，即使此时潮气量很大（38 ml/kg），VILI也不容易发生。另外，Samary等在小鼠ARDS模型中发现，与驱动压和能量相比，机械功率是影响肺组织炎症反应和肺泡应力水平的最主要因素。

由此可见，机械功率可能是影响VILI发生的一个非常可靠的指标，虽然目前该结论仅来源于动物实验，但加深了我们对VILI机制的认识，其临床价值有待进一步探讨。

总结

综上所述，大量研究表明机械通气不仅是重要的呼吸衰竭治疗方式，更是一把双刃剑，在提供有效呼吸支持治疗的同时，还可能会导致肺损伤。VILI是普遍存在的，只是程度、持续时间不同，有些肺损伤临床上不易观察到，也很难区分原有的肺部病变和VILI。目前VILI越来越受到大家的重视，对它的表现形式和发生机制已经有了一定的认识，提出了机械通气新策略以预防和治疗VILI。