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王石磊 邢丽华 郑州大学第一附属医院RICU 发布于2022-05-20 浏览 6121
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人鼻病毒（human rhinovirus，HRV）最早发现于20世纪50年代，自Price用组织培养的方法分离出第1株后[1]，至今鉴定的HRV血清型已超过120种，是人类血清型最多的病毒，与流感病毒、呼吸道合胞病毒一起被认为是呼吸道感染的主要致病病毒[2]。HRV通常会导致上呼吸道感染、中耳炎和鼻窦炎，既往认为HRV感染导致相对良性的上呼吸道疾病，但近年研究表明HRV逐渐成为慢性肺疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺疾病）诱发和恶化的主要病因，还可继发鼻窦炎和中耳炎的二次细菌感染[3]。近年来，HRV致下呼吸道感染、社区获得性肺炎、重症肺炎以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病率也明显升高[4]。HRV感染的发病机制与临床表现与病毒致病性直接相关，目前支持治疗仍然是主要的治疗方法，尚无针对HRV的抗病毒药物。本文就HRV感染的病毒学、发病机制、临床表现、实验室诊断及预防进展进行综述。
HRV的分子生物学特征及分型
HRV属于小核糖核酸病毒科肠道病毒属，是单股正链RNA病毒，基因组大约7200 bp，具有单一的开放性读码框和一段短肽构成的5'非编码区。其结构为直径20～27 nm无包膜覆盖的20面体的病毒粒子，由4种蛋白亚单位VP1、VP2、VP3和VP4构成了60个壳粒的蛋白衣壳[5]，其余非结构蛋白参与病毒基因组复制和组装。VP1、VP2和VP3蛋白表达病毒的抗原多样性，而VP4在内部将病毒RNA核心固定在衣壳上。这四种衣壳蛋白各有60个蛋白凸起，使病毒粒子具有二十面体结构，VP1中有一个峡谷，是HRV与宿主细胞表面受体结合的位点。根据受体类型的不同，病毒复制通过内吞作用或胞饮作用被摄取。在已知的HRV血清型中，90%以上利用细胞表面受体细胞间黏附分子-1（ICAM-1）进入细胞，少数则通过低密度脂蛋白受体（LDLR）附着进入细胞[6]。部分抗病毒药物可诱导峡谷改变，抑制病毒黏附和病毒脱壳。由于没有脂质包膜，HRV在有机溶剂如乙醚、氯仿、乙醇以及5%的苯中会失活。HRV有热敏感性，50℃～56℃会丧失感染性。HRV是人类血清型最多的病毒，包括HRVlA、HRV1B、HRV2-HRV86和HRV88-HRVl00等。HRV87目前被认定为核酸敏感株的肠道病毒68。一些交叉性中和试验表明HRV没有群抗原。基于受体群不同，原型HRV可分为两种，即A血清型和B血清型[7]。近年部分测序结果显示新型病毒株HRV-A2、HRV-NY、HRV-QPM、HRV-X和HRV-C，这些被认为是HRV的C群，但由于测序方法不同及缺乏全序列数据，而且这些新型病毒不能成功培养，因此尚无法确定血清型。
HRV感染的流行病学
HRV感染在全世界范围内均有发生，全年发病，HRV的C群主要在秋季流行，而A群在春季流行[8]。HRV可通过接触（直接或通过污染物）或气溶胶传播，鼻内和结膜接触感染是HRV感染的常见方式。HRV在室温下室内环境中存活数小时至数天，在正常皮肤上存活2小时。在自然感染和实验感染中证实HRV可通过手引入周围环境，40%的自然感染志愿者的手和6%的家中物品中可以检测到HRV[9]。而气溶胶中HRV持续时间尚不清楚。
HRV感染的发病机制
呼吸道上皮细胞是HRV感染的靶细胞，HRV和ICAM-1形成的复合物引起病毒表面结构的改变形成更牢固的连接，进而在呼吸道上皮细胞及局部的淋巴组织中复制，引起炎症反应。HRV受体作用部位位于距表面20埃深的低陷处，称为“canyon”区，HRV可以将受体联接位点隐藏在“canyon”区或低陷处，使庞大的抗体无法进入，同时“canyon”区外部残基的变异使病毒可躲避宿主细胞的免疫监视[10]。宿主对HRV感染的反应是导致症状发生的主要原因，在类胆碱神经途径的调控下，鼻腔黏膜血管通透性增加、黏液分泌增多导致流清涕、鼻塞等症状。实验证实，抗病毒药物能锁定病毒颗粒，使VP4和VP1处在不能外延的状态，因此阻碍脱壳过程。
HRV感染的临床症状机制
HRV感染可无明显临床表现，典型症状包括大量的清水鼻涕、鼻塞、喷嚏、头痛、轻度咽痛、咳嗽、有或无发热。研究发现HRV的C群更易导致院内获得性感染，患者常伴有发热、喘息、下呼吸道疾病，特别是年幼儿及哮喘患儿。HRV引起的社区获得性肺炎、重症肺炎/ARDS也越来越多见[11]。
1. 无症状感染
随着病毒检测方法的广泛应用，越来越多的无症状HRV感染被发现，特别是在儿童中，无症状感染率为12%～32%。Iwane等[12]在美国3个不同地区观察到年龄及周围环境因素包括家庭拥挤、缺乏自来水等与无症状HRV感染率有关，中老年人无症状HRV携带率明显低于儿童。
2. 上呼吸道感染/感冒
1/2～2/3的普通感冒由HRV感染引起。有免疫力的宿主普通感冒呈自限性，平均潜伏期为2天，症状持续7～14天。常见症状包括鼻塞、咽痛、咳嗽、头痛、发热等。与冠状病毒相关性感冒患者相比，呼吸道症状的严重程度和持续时间没有差异。尽管症状相对较轻，但社会经济负担大。
3. 中耳炎
HRV感染的耳病学表现包括咽鼓管功能障碍、中耳压力异常和中耳炎，合并细菌性病原体感染也很常见。在一项针对鼓膜造瘘管患儿的研究中，有66%的患儿同时感染了细菌和病毒，其中小核糖核酸病毒占2/3[13]。
4. 鼻窦炎
普通感冒的鼻窦异常通常是通过计算机断层扫描和磁共振成像发现。上颌窦炎和筛窦炎最常见于感染HRV-39的健康年轻人。擤鼻涕、咳嗽和打喷嚏时的鼻内压会产生足够的压力将鼻液推进鼻窦，引起鼻窦炎。一项研究通过RT-PCR检测在急性社区获得性鼻窦炎患者上颌抽吸标本和鼻拭子标本中发现HRV-RNA[14]。
5. 下呼吸道感染
喉炎是HRV感染的一种较为罕见的临床表现，常由副流感病毒（PIV）引起，偶尔也有HRV感染儿童喉炎的报道。一项研究显示因急性呼吸道感染住院且呼吸道标本中分离出HRV的5岁以下儿童，喉炎的入院和出院诊断率分别为10%和3%[15]。
细支气管炎是住院儿童HRV感染常见的临床表现。一项美国多中心前瞻性研究表明，HRV是住院儿童细支气管炎的第二大常见病原体，仅次于呼吸道合胞病毒（RSV）。有研究发现婴儿期HRV相关性毛细支气管炎是反复喘息和哮喘发展的独立危险因素。由于肺在妊娠4周开始发育，并持续至幼儿期，HRV感染可能对肺组织产生严重的直接和间接影响，导致慢性肺部疾病[16]。
在CAP中，HRV往往作为病原体与细菌、真菌、其他病毒等病原体一起检出[17]。但HRV不是CAP常见的单独致病病原体，Jain等发现中位年龄为57岁的CAP患者约9%检出HRV[18]。Choi等[19]利用4年时间在罹患重症肺炎患者的前瞻性队列研究中比较了成人严重的HRV和流感病毒（IFV）相关肺炎的特征、并发症和结局。在356例患者中，约8.1%的肺泡灌洗液（BALF）中检测到HRV；与IFV相关肺炎相比，HRV相关肺炎更常见于免疫低下患者，但感染性休克可能性更小。HRV作为单独病原体导致重症CAP及ARDS的报道较少。北京协和医院及郑州大学第一附属医院分别在2014年及2019年报道了1例高中生和1例大学生感染HRV导致重症CAP及ARDS的病例[20,21]。
HRV感染的检测
因HRV通常不会引起其他解剖部位的感染，出现症状后应尽快采集呼吸道标本进行实验室检测。尽管在出现症状的前1天至后6天可分离出病毒，但HRV滴度在出现症状的前2天内最高。对于上呼吸道感染，首选鼻咽拭子而非口咽拭子；对于下呼吸道感染，取气管或支气管吸出物、BALF或肺活检标本（较少见）。
1. 抗原抗体检测
由于HRV缺乏常见的群抗原，无法检测其抗原，可通过中和、补体固定和酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清和鼻腔分泌物中的抗体。但其在感染后的1～2周才能检测到，IgA主要出现在鼻腔分泌物中，而IgG主要出现在血清中[22]，但抗体检测也无法用于急性感染的诊断，仅用于流行病学研究。
2. 核酸检测
小核糖核酸病毒的基因组在5′非结构区具有高度的核酸同源性。以5′非结构区设计引物或探针，所有血清型的HRV理论上都可以检测到。逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和核酸序列特异性扩增的检测方法更常用。
宏基因组新一代测序技术（mNGS）直接对样本中的核酸进行高通量测序，其无偏倚，提升了的病毒检出率。Mitchell等[23]在针对10例肺移植术后合并感染患者的病原学研究中，利用mNGS技术发现了4种既往未在澳大利亚报道过的人鼻病毒：A7（HRV-A7）、C22（HRV-C22）、B52（HRV-B52）和B72（HRV-B72）。而Anh等[24]在越南6家医院的386例脓毒症患者中应用mNGS检测到21种对人类具有传染性的病毒，其中HRV占1.3%，揭示了越南等热带地区脓毒症患者病原体的复杂性。
3. 分离培养
人胎胚肺成纤维细胞系、某些HeLa细胞克隆和人胚肾细胞系是临床实验室最常用的HRV培养方法。病毒的分离培养可以偶然检测到由于基因突变RT-PCR引物或探针无法检测到的感染。HRV只能在人类或猴子来源的细胞中生长[25]，不同的敏感细胞对HRV的灵敏度发生突变，为了得到最好的培养结果，可同时采用至少两种敏感细胞株进行培养。
HRV感染的防治
1. 治疗
目前尚无具有明确效果的抗HRV药物。HRV所致的严重下呼吸道感染尤其是重症肺炎/ARDS以积极的对症支持治疗为主。
（1）衣壳结合剂
病毒衣壳是HRV针对病毒复制抑制剂演化的蛋白质。衣壳结合剂可结合到病毒衣壳的疏水性口袋，诱导构象变化，干扰其与细胞受体相互作用的能力。
Vapendavir是一种口服研究性药物，可与HRV VP1衣壳蛋白结合，从而阻止病毒RNA释放到靶细胞。Vapendavir对已知的HRV-A和HRV-B血清型表现出抗病毒活性，而针对HRV-C病毒的效果尚未确定。一项临床试验显示，健康志愿者服用Vapendavir 2天后接种HRV-39，HRV的发生率和病毒载量峰值显著降低[26]。
Pleconaril和Vapendavir具有70%的生物利用度、较长的半衰期和良好的中枢神经系统穿透力，通过抑制病毒吸附和脱壳达到治疗效果。Wald等[27]发现经Pleconaril治疗的感染高度易感病毒的受试者比病毒易感性降低的受试者症状持续时间更短，而新的抑制剂Pyrazolopyrimidines可抑制耐Pleconaril的HRV。
（2）蛋白水解酶抑制剂
HRV中的3C蛋白酶是一种病毒编码的酶，从前体多聚蛋白中切割病毒蛋白，是病毒复制和病毒粒子组装所必需的。Rupintrivir是体外抑制3C蛋白酶最有效的化合物之一，对HRV和EV具有广泛的活性。实验发现Rupintrivir具有良好的耐受性，病毒载量和呼吸道症状减少[28]。然而，在自然感染试验中，Rupintrivir并没有显著影响病毒载量和症状严重程度。
（3）干扰素α-2
干扰素具有抗病毒、抗增殖和免疫作用，减少宿主细胞对感染的易感性。鼻内应用干扰素对HRV感冒的预防有一定益处。
（4）紫锥菊制剂
紫锥菊制剂是使用广泛的中草药之一，化学成分包括烷基酰胺、多糖和咖啡酸衍生物。紫锥菊以其免疫作用而闻名，包括刺激巨噬细胞、其他单核细胞和自然杀伤细胞[29]。然而，目前尚无足够的药理和临床数据支持，其安全性和有效性有待进一步评估。
2. 预防
目前尚无HRV预防性药物和疫苗，预防方法主要包括控制社交距离、佩戴口罩和保持手卫生。医护人员使用口罩是减少呼吸道病毒传播的一种既定有效的干预措施。手是HRV传播非常重要的中介，手接触鼻腔分泌物可造成自我感染，良好的手卫生习惯可以预防HRV的传播。
HRV感染的研究前景
由于HRV有多种血清型，现有疫苗研发不乐观，但随着生物技术的飞速发展，有望利用对HRV全基因测序设计出新一代抗病毒活性的疫苗并开发大范围用于临床的HRV检测技术。随着基础研究的不断深入，希望未来能够开发出可大范围用于临床的抗HRV的预防及治疗药物，为防止严重公共卫生事件的发生做出努力。
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作者简介
邢丽华
郑州大学第一附属医院
王石磊
郑州大学第一附属医院RICU
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