少见病原体专题丨鹦鹉热衣原体肺炎的临床研究进展

杨丹晖，罗红中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科发布于2022-06-29 浏览 2704 收藏

作者：杨丹晖，罗红

单位：中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科

【摘要】鹦鹉热是一类人畜共患病，临床表现复杂多变且不典型，常导致多系统损害，由于缺乏特异性检测手段，既往鹦鹉热衣原体肺炎的发病率被低估。近年来，随着分子诊断技术的应用，鹦鹉热衣原体的检出率不断增高，越来越引起临床的关注，但目前主要集中在病例报道。本文针对鹦鹉热衣原体肺炎的发病机制、流行病学、临床表现、病原学诊断及治疗进行阐述。

概述及发病机制

鹦鹉热衣原体是一种专性真核细胞内寄生、具有独特二相发育周期的人兽共患病原菌，为革兰氏阴性菌。鹦鹉热衣原体感染人体后，首先有感染而无代谢活性的原体（EB）在进入宿主细胞约6 h后在包涵体内分化为有繁殖能力而无感染能力的网状体（RB），RB以二分裂方式繁殖，感染24 h后RB重新分化为EB，在感染后期细胞破裂，EB被释放到细胞外再感染邻近的宿主细胞，这样周而复始地感染新细胞，造成机体出现病理损伤^[1]。根据最新分类方法，鹦鹉热衣原体归类到衣原体属、衣原体科、衣原体目，至少有9个基因型^[2]。鹦鹉热衣原体根据其外膜蛋白的不同可分成15种亚型，人类对C型更易感，而其他基因型（如A型）导致重症感染的可能性更高^[3]。

流行病学

鹦鹉热衣原体可以广泛感染动物，导致流产、关节炎等疾病，人类并非其天然宿主。鹦鹉热衣原体传播途径广泛，其可通过呼吸道以空气或气溶胶形式感染人类，也可通过排泄物感染人类皮肤、黏膜和消化道，导致非典型社区获得性肺炎的发生^[4]。由于鹦鹉热衣原体易通过气溶胶一呼吸道途径传播，并具有高致病性，是被列入国际《禁止生物武器公约》的经典生物战剂和生物恐怖剂^[5]。关于鹦鹉热衣原体感染人的记载可以追溯到100余年前，20世纪30年代，鹦鹉热曾在欧洲、北美洲、南美洲共12个国家发生大流行，特别是1930年美国马里兰州的鹦鹉热疫情直接促使了美国国立卫生研究院（NIH）的成立^[6]。后来，由于人们对病原学和流行病学认识的提高，以及有效抗生素的临床使用，疾病控制更加有效，大规模暴发罕见^[7]。近年来，在全球范围内仍有鹦鹉热散在暴发或聚集，但均为非常有限的人传人^[8-12]。

鹦鹉热一年四季均可发病，秋冬季发病率升高。秋冬季节是候鸟迁徙的季节^[13,14]，在迁徙过程中，候鸟更容易患病，与家禽混在一起，容易发生交叉感染。既往研究表明，鹦鹉热衣原体肺炎主要发生于中老年人群，男性多于女性，50%以上有鸟类或家禽接触史^[15-17]。鹦鹉热的发病率可能与温度、降雨量或景观等生态和地理因素的变化有关^[18]，目前鹦鹉热在全球发病率没有确切的数据，Hogerwerf等^[19]通过对社区获得性肺炎的病因学进行meta分析，估计鹦鹉热的发病率至少占社区获得性肺炎发病率的1%。由于鹦鹉热衣原体病原学诊断缺乏特异性检测手段，既往鹦鹉热衣原体肺炎的发病率被低估，因此需要更进一步的大型临床流行病学研究。

临床表现

鹦鹉热衣原体感染后，首先侵入上皮柱状细胞，然后在单核巨噬细胞的包涵体中增殖，避免了宿主细胞的免疫防御反应和溶酶体的吞噬作用^[4]。由于广泛存在的上皮和单核巨噬细胞系统，人类感染衣原体可导致全身多系统症状^[4]。因此鹦鹉热的起病多隐匿，重症患者可急性发病，潜伏期5～14天^[20]，目前有研究总结鹦鹉热衣原体潜伏期可长达21天。鹦鹉热的严重程度从类似流感的轻微症状到危及生命的严重肺炎不等^{[4, 21, 22]}。鹦鹉热的常见症状包括高热、寒战、头痛、全身乏力、肌痛、咳嗽、呼吸困难，亦可有意识障碍、肝脾肿大、恶心呕吐和咽炎等表现^[23]，累及不同器官时，临床表现均有所不同^[24]。

呼吸系统症状

鹦鹉热可表现为单纯的肺炎，亦可表现为肺炎合并肺外多系统损害，且本病早期可以肺外多系统受累起病。轻症患者表现多为发热、头痛、咳嗽、乏力、食欲不振等，多以干咳为主，痰量较少。患者肺部实变体征常出现较早，可出现肺部啰音。重症患者可于短期内出现呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征。

神经系统症状

神经系统症状是鹦鹉热最常合并的肺外表现，许多鹦鹉热患者常首诊于神经内科，表现为头痛、头晕、谵妄、意识模糊、精神行为异常、小脑共济失调、意识障碍、语言障碍等中毒性脑病或脑炎症状^[25]，而无明显的呼吸系统症状，因此提高了该病的诊治难度，临床医生需要特别关注。

消化系统症状

鹦鹉热患者常出现明显的肝受累（转氨酶明显升高），肝脾大。部分患者以消化系统受累为前驱症状，主要表现为胃肠道不适（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、重症病例可出现黄疸、黑便等表现^[19]。

其他症状

其他罕见症状包括心悸、尿频、尿急、血尿、蛋白尿等。少数患者重症感染可出现全身中毒症状、心肌炎、心包炎、心内膜炎、横纹肌溶解症、急性肾衰竭、胰腺炎等，甚至死亡^[26]。

实验室检查

常规检查

鹦鹉热患者肝功能检查最明显的特征是谷丙转氨酶和谷草转氨酶明显升高，且在轻重症患者中无明显差异。血常规检查多提示中性粒细胞升高，而淋巴细胞明显下降，血沉、C反应蛋白、乳酸脱氢酶均升高，而氧合指数有不同程度下降，上述均与疾病严重程度密切相关。

胸部影像学检查

鹦鹉热衣原体肺炎患者的胸部影像学改变主要是不同程度的渗出和实变，肺部实变、支气管充气征、胸腔积液和磨玻璃影是常见胸部CT表现。胸部CT多为单侧单叶实变，其次是单侧多叶实变以及两侧多叶实变，实变累及范围与病情严重程度密切相关，多叶实变的患者发生呼吸衰竭的风险较高^[25]。有研究发现，重症患者的肺部影像学常累及2个以上肺叶，且超过70%的重症患者出现胸腔积液^[21]。因此，当影像学累及两个以上肺叶病变或出现胸腔积液时，应考虑重症鹦鹉热衣原体肺炎。

病原学诊断

微量免疫荧光

该诊断是基于临床表现和使用配对血清的微量免疫荧光（MIF）阳性血清学结果。虽然MIF比补体实验更敏感和特异，但存在与其他衣原体物种的交叉反应^[27]，当滴度小于1:128时应急诊判断，需对恢复期（2～4周后）标本进行检测。如果患者已经开始抗生素治疗，抗体反应可能会延迟或减弱。因此该方法具有主观性和误导性，通常用于辅助诊断，可补充其他更可靠的诊断如细菌培养、PCR等^[28]。

聚合酶链式反应（PCR）

PCR是新兴的分子生物学技术，用待测标本的核苷酸与带同位素标记的探针杂交，采用外膜主蛋白MOMP的基因序列合成引物，可以对呼吸道标本、血液和组织标本直接进行抗原检测，具有较高灵敏性和特异性，而且不用分离培养，能够快速诊断。但由于目前对这类病原体的关注不足，在临床上暂时缺失此类商品化试剂。

细菌培养

细菌培养法仍然是鹦鹉热衣原体实验室诊断的金标准。鹦鹉热衣原体可在多种细胞中增殖，可用鸡胚、小鼠、羔羊等易感动物的原代细胞培养，其中于鸡胚卵黄囊分离株的再增殖分离培养效果最好。然而，由于处理可能含有生物安全3级病原体的人体组织和液体的技术难度和职业安全问题，很少有实验室进行培养^[29]。

宏基因组测序（mNGS）

由于部分鹦鹉热患者没有明确禽类接触史，且鹦鹉热临床症状不典型，影像学缺乏特异性，因此仅依靠传统的影像学检查和实验室诊断技术可能会导致误诊、延误诊断和治疗^[30]。宏基因组测序（mNGS）是一种不基于培养，从环境/临床样品中提取全部微生物的核酸，进行非靶向测序，以研究环境或临床样品所包含的全部微生物的遗传组成及其群落功能的方法。根据2020年《宏基因组学测序技术在中重症感染中的临床应用专家共识》，提岀对于胞内感染菌，阈值相对较低，通常有1/100万即可考虑可信；对于罕见病原体，在进一步调查患者流行病学史和临床表现后，可以明确感染病原体。近年来，有多篇文献报道采用mNGS技术确诊鹦鹉热病例，特别是重症肺炎病例，为及时诊断和调整提供了依据^{[10,16,24,31]}。

治疗

鹦鹉热衣原体无细胞壁结构，因此对β内酰胺类抗菌药天然耐药。鹦鹉热衣原体肺炎的推荐治疗包括四环素类、大环内酯类和喹诺酮类药物，推荐的一线药物为四环素类^[4,7,19]。研究表明，若及时使用合适的抗生素治疗，致命病例极为罕见（约5%）。近年来，国内报道大环内酯类药物耐药率逐年升高。而随着四环素类药物在家禽和宠物禽鸟行业的广泛使用，近年也报道了许多耐四环素衣原体菌株的病例^[32,33]。多西环素和阿奇霉素均很少作为重症肺炎的首选药物，且有研究表明鹦鹉热常合并其他感染^[34]，喹诺酮类药物抗菌谱广，是重症肺炎常用药物或者联合用药，因此鹦鹉热选用喹诺酮类药物治疗的比例最高，多数患者给予喹诺酮类药物后获得了良好的治疗效果^[25]。但既往对鹦鹉热衣原体的药物疗效研究多为病例报道，目前尚缺乏喹诺酮类药物对鹦鹉热衣原体疗效的前瞻性病例对照研究。

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作者简介

罗红

中南大学湘雅二医院

教授，一级主任医师，博士生导师
中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任、危重症亚专科主任
中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员
中国医师协会内科医师分会委员
中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员
中国残疾人康复协会肺康复专委会常委兼ICU肺康复学组副组长
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员

杨丹晖

中南大学湘雅二医院

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科医学博士
2017年完成内科专业住院医师规范化培训
主攻方向为遗传性呼吸系统疾病及呼吸危重症的诊断及治疗

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