侵袭性肺曲霉病的诊断标准——我如何选择

• 足够灵敏：防止漏诊。
  

• 足够特异：防止误诊。
• 早期诊断。
• 与“金标准”高度一致。

现有的IPA诊断标准包括EORTC/MSG（2008年版，2019年版）、Bulpa、ICU Algorithm、重症IAPA、ISHLT，这些标准分别适用于不同的人群，这也说明不同类型IPA患者具有各自特点，并不能一概而论。现有诊断标准均属于分级诊断，但它们的确诊标准（Proven）基本一致，主要通过组织病理学依据判断，2019年EORTC/MSG标准新增了组织PC0R作为确诊标准。但重症患者的组织标本往往获取困难，支气管黏膜活检能否替代组织病理作为确证标准仍有待验证。Prabable称为临床诊断或极似诊断，此类患者需要同时具备宿主因素、临床标准和微生物学标准，由于并不需要获取组织学标本，故其对ICU患者的诊断意义重大。Possible（拟诊标准）是指同时具备宿主因素和临床标准，但缺乏病原学依据，有助于早期开展经验性抗感染治疗。

我们临床上最常用的诊断标准就是“临床诊断”这一等级，需要根据不同人群去选择合适的标准。有学者做过研究，将IPA好发人群分为低、中、高危三组，部分患者并非重度免疫抑制患者，有些患者甚至不具备明确的免疫抑制因素。近年来，随着激素和免疫抑制剂的广泛应用以及重症流感病毒继发感染的问题被逐渐关注，IPA的宿主因素也得到很大程度的扩展。

相较于血液系统疾病和造血干细胞移植导致粒缺的此类经典免疫抑制患者，自身免疫疾病、慢性呼吸系统疾病、肺移植术以及重症流感患者，甚至既往无基础疾病一次性吸入大量真菌孢子的患者，可能是ICU收治的主要患者群。

EORTC/MSG标准在2019年扩展了宿主因素之后，更广泛地适用于血液系统疾病患者以及长期应用免疫抑制剂患者。

通过与金标准的对比发现，EORTC/MSG标准在经典免疫抑制患者中的诊断效能仍然存在争议，其诊断符合率可能不足40%。主要可能存在以下几方面原因：①这一诊断标准需要患者外出行胸部CT检查，但部分重症患者无法完成转运；②并非所有患者均可复查胸部CT，大部分患者无法连续监测CT变化；③并非所有患者均出现经典的血管受侵型征象，而是以类似于其他细菌性肺炎的非特征性的影像学征象为主。

EORTC/MSG的宿主因素还包含了激素和免疫抑制剂的应用，故也可适用于结缔组织病或恶性肿瘤应用免疫抑制治疗的患者。既往研究提示，对于非经典的免疫抑制患者，与粒缺患者不同，他们出现典型的血管受侵型征象非常少见，不足40%；另外，此类患者可能由于原发病加重，需要短时间大剂量激素冲击治疗，尽管激素使用时间不符合诊断标准，但这种大剂量激素冲击仍然是IPA的高危因素。所以，对于此类患者，EORTC/MSG标准中对激素使用剂量和持续时间，以及对特征性血管受侵型CT征象的严格要求，都影响其诊断效能。

2007年，Bulpa教授研究团队就发现慢阻肺等慢性气道病变患者其实并不存在免疫抑制因素，尽管使用了糖皮质激素，可能多以吸入为主，并不适用EORTC/MSG标准，所以专门提出了针对这类患者的Bulpa标准，该标准的要求相对比较宽泛，只要是GOLD 3级或4级的慢阻肺患者有糖皮质激素应用史，无论是吸入、口服，还是静脉使用，出现了抗生素治疗无效的呼吸困难和影像学新发渗出影，胸部CT或胸片均可，也并不要求影像学的具体征象，并且具备血清学或培养的阳性证据，即可临床诊断IPA。

研究结果表明，对于慢阻肺患者，BALF GM试验的敏感性大于血GM试验及下呼吸道标本培养，可以辅助此类患者的早期诊断。值得注意的是，Bulpa标准并未包含BALF GM试验，这可能是由于2007年BALF GM检测尚未普及，这一因素可能会导致部分患者漏诊。尽管Bulpa标准在2007年就已被提出，但目前仍缺乏评估其诊断效能的研究。

我们在收治的重度慢阻肺患者中开展了相关研究，比较了Bulpa标准、EORTC/MSG标准和ICU标准的诊断效能。我们将研究对象分为4组，每组范围逐渐缩小，要求逐渐严格，分别观察上述三个诊断标准在每组患者中的诊断率。结果发现，无论是哪类患者，Bulpa标准的诊断率都最高，其次是ICU标准，EORTC/MSG标准的诊断率最低，这一排序也在确诊病例中得到了验证。我们分析了诊断标准之间存在差异的原因，最终发现，EORTC/MSG标准对于激素持续时间的要求以及对于CT特定征象的规定，ICU标准对于下呼吸道标本培养阳性作为入选标准的严格限定，是影响这两个标准在慢阻肺患者中诊断价值的重要原因。

我们综合上述三个标准提出了修订的Bulpa标准，参照ICU标准加入了部分临床表现和影像学征象的要求，不再要求CT及特征性血管受侵型征象，同时除外过于非特异的影像学征象；明确了病原学检测包括的种类及检测次数。这将有助于解决Bulpa标准的漏诊问题，但这一标准目前尚未在确诊病例中进行验证。

肺移植患者具有自身的特殊性，如肺移植后大多采用三联的免疫抑制治疗，所以其本身就可以作为IPA的经典危险因素，另外，它还存在吻合口曲霉感染问题。ISHLT标准还是可以归为宿主因素、临床标准、微生物学依据三条，只是在微生物学证据中纳入了PCR，削弱了血GM试验的意义。

由于ICU中痰培养曲霉阳性比普通病房痰培养阳性提示感染而非定植的可能性更大，所以这一标准是以痰培养阳性作为入选标准，并且结合其他症状、影像学、再加一条宿主因素或BALF培养阳性即可临床诊断IPA。

有研究者对ICU标准的诊断效能进行了评价，以GM试验、临床症状和影像学诊断的IPA作为诊断标准，发现如果以这三条为诊断标准，仅有18%的患者符合ICU标准，将这些入组患者按照是否进行了抗真菌治疗分为两组，发现治疗组Putative IPA（相当于其他标准中的probable IPA）的比例仅略高于非治疗组，而非治疗组曲霉定植比例也仅略高于治疗组，ICU标准诊断Putative IPA和治疗的吻合率也相对较低，仅有60%左右，并且他们对ICU标准中的条目进行了逐一分析，发现下呼吸道真菌培养阳性、临床症状、影像学异常和宿主因素均不能指导治疗决策，只有BALF半定量培养或直接镜检可以指导治疗决策。此外，ICU标准诊断的Putative IPA患者和定植患者在脏器功能衰竭发生率、住院病死率之间并无明显差异，因此该研究最终得出了一个结论：ICU标准无法指导治疗决策和改善预后。

似乎看上去ICU标准的诊断效能并不特别高。可能原因包括如下几点：①ICU患者的免疫状态不同，因此痰培养阳性率不同；②该标准对宿主的要求过于严格；③未纳入GM检测方法。

临床上存在一些免疫功能正常宿主，如一次性大量吸入真菌孢子而致病的情况，此类患者并没有针对性的临床诊断标准，要综合患者的病史、临床表现、气管镜检查及影像学征象进行综合判断。

重症流感宿主是近年来被发现是IPA非常重要的危险因素。我们的研究数据也提示重症流感继发IPA的发病率和病死率均较高，需要引起高度重视。ICM专家共识中明确区分了曲霉菌性气管支气管炎的概念，并且强调了气管镜的重要性，因为约有50%的流感继发IPA的患者仅局限于气道，此时气管镜下特征表现有助于早期诊断。此外，这一标准也是强调了GM试验的重要地位，明确提出重症流感患者如果存在肺部浸润影，结合血或BALF GM试验阳性，即可直接临床诊断为IPA，如果GM试验阴性，则需结合BALF培养结果，如果BALF真菌培养阳性，可以临床诊断IPA。如果仅获取了低质量的下呼吸道标本（如痰或气道内吸引物）培养阳性，需要再结合影像学（实变+空洞）才可以临床诊断IPA。

• 目前针对IPA尚无统一的诊断标准适用于所有患者，部分新提出的诊断标准尚未被证实其诊断效能。
• 理想的诊断标准需要进一步扩展宿主因素范围。此类患者的临床表现具有非特异性，所以需要强调合适的抗细菌治疗无效或者好转后再次恶化的特点。
• 在影像学方面，CT、CXR均可，增加特定的气道受侵型征象。
• 考虑不同免疫状态宿主病原学的影响，纳入多种微生物学标准，并规定检测次数，同时可以引入新技术，辅助IPA的早期诊断。