施毅教授：非粒缺患者侵袭性肺真菌病诊疗思路

施毅南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科发布于2023-03-10 浏览 4615 收藏

作者：施毅

单位：南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科

肺部感染是最为常见的感染性疾病，也是导致患者死亡的最常见病因。所以，人们将细菌感染称为“永恒三角”，因为细菌感染除了涉及患者（易感人群，免疫力）与抗菌药物（疗效，PK/PD）之外，还有致病的病原体（耐药性），而感染病原学的检测和确认通常较为复杂，从而使感染性疾病的诊治较一般疾病更为困难。真菌感染则是更为艰难的“永恒三角”，因为真菌感染还涉及患者的免疫状态、环境因素，甚至气候。

近年来，真菌感染的发病率不断增加，需要引起临床医生的关注。因为真菌感染已经成为对公共卫生构成最大威胁的病原体。2022年10月25日世界卫生组织（WHO）针对侵袭性真菌病（IFDs）首次颁布了真菌重点病原体清单（FPPL），旨在呼吁各国政府和研究人员作出重大努力，加强对名单上19种真菌的应对，关注并推动进一步的研究和政策干预措施，以加强全球应对真菌感染和抗真菌耐药性的能力。此份清单是根据抗真菌耐药性、死亡率、循证治疗、诊断方法可获性、年发病率、并发症和后遗症等因素，对纳入的病原体进行了排序，将其分为三个优先级组（严重优先级、高度优先级和中等优先级）（图1，表1）。

图1 WHO重点真菌病原体清单

WHO真菌重点病原谱清单中严重优先级就包括烟曲霉，而烟曲霉是一种无处不在的环境霉菌，可以感染人类，引起曲霉病。从环境中吸入的烟曲霉主要引起肺曲霉病，但可以播散至其他部位，如脑部。曲霉病是一种用来阐述广泛感染的术语，范围从过敏反应，定植和半侵袭病变，到急性侵袭性曲霉病。唑类耐药侵袭性曲霉病是一种致命性疾病，病死率极高。暴露唑类药物后的耐药曲霉已经出现，临床医生应引起极大的关注，特别是呼吸科医生，我们接触的大多数曲霉感染患者，通常并无血液系统基础疾病，没有粒细胞缺乏（粒缺），此类非粒细胞缺乏（非粒缺）患者罹患曲霉感染时的诊断思路是明显区别于粒缺患者的（图2）。粒缺患者一旦发生曲霉感染，血清GM试验的阳性率非常高，胸部CT可以见到“晕轮征”等典型表现，更不用说经气管镜容易获得病原学依据；而非粒缺患者即使发生曲霉感染时，血清GM试验的敏感性非常低，胸部CT根本见不到“晕轮征”，常为非特异性改变如实变、结节、空洞等，通常需要依赖气管镜检查明确诊断。

图2 “粒缺”与“非粒缺”患者诊疗思路的差异

将粒缺与非粒缺患者肺曲霉病的重点不同之处归纳于表2，重视两者之间的差异，有助于呼吸科、普通内科、老年科、重症医学科的医生正确及时诊断肺曲霉病，减少误诊，提高疗效。而提高诊疗水平的关键是建立非粒缺患者罹患肺真菌感染时的诊疗思路，需要不断思考、不断求证，方能从容应对。

诊疗思路一：发病机制不同所致差异

真菌感染与患者的免疫功能状态密切相关，而粒缺是重度免疫功能受损的表现（虽然时间通常不长），这是血液系统疾病患者最常见的基础疾病状况，此时一旦发生真菌侵入（曲霉最为常见），很快会侵入血管，导致肺组织缺血坏死，表现为侵袭性肺曲霉病；如果患者免疫状态轻中度受损（如长期应用糖皮质激素），感染病灶会局限在肺组织内，但没有血管侵袭，表现为亚急性或慢性肺曲霉病（可以存在中间阶段，表现为半侵袭状态）；如果仅存在结构性肺病，侵入的真菌（曲霉为主）被局限在肺空洞中而表现为曲霉球（图3）。

图3 有无粒细胞缺乏肺曲霉病分类的影响

非血液恶性肿瘤肺真菌病患者基础疾病呈现多样性，包括慢阻肺、实体器官移植、自身免疫系统疾病需要接受化疗、肝脏衰竭以及其他多种基础疾病。中国一项历时10年（1997—2008年）16项研究中进行的肺部真菌流行病学回顾性调查显示，除血液恶性肿瘤患者外，其他最常见的基础疾病为实体肿瘤（14%），慢阻肺（11%），肺结核（10%），以及糖尿病（10%）（图4）。

图4 非血液基础疾病肺部真菌感染患者的分布

非粒缺患者罹患肺真菌病的危险因素应特别关注糖皮质激素的作用，有人形容它的作用非常类似于血液系统疾病中的粒缺状态，特别是呼吸系统疾病中需要应用激素的场景非常多，包括吸入及全身糖皮质激素的广泛应用。中国肺真菌病的多中心回顾性调查中约有11.4%（54/474）患者在出现真菌感染症状前应用激素超过3周以上。由于免疫状态受损程度的差异，在非粒缺患者更容易表现为气道侵袭性曲霉病（曲霉病的类型之一），常发生在感染的初期。影像学表现为细支气管或支气管壁的增厚，呈现块状分布的“树丫征”伴有小叶中央结节（表3）。

诊疗思路二：诊断标准不同所致差异

侵袭性真菌病的诊断目前大家都遵循多数国内外真菌病诊治指南推荐的三级诊断标准：确诊，临床诊断，拟诊（表4）。

表4 侵袭性真菌感染的诊断标准

血液系统恶性肿瘤特别是粒缺患者的特殊性—合并真菌感染后的高死亡率，就非常强调早期经验性治疗以降低病死率。因此，我国2019年血液病侵袭性真菌感染诊治指南将IFD的诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定四个级别，增加了未确定，后者的定义为“临床症状+非特征性影像学表现±G/GM试验阳性”。但对于非粒缺患者来说，如果增加未确定诊断，就容易导致过度诊断和过度治疗，因此仍然维持三级诊断标准；而且，由于不同真菌之间致病性的差异，导致相应的临床表现与实验室检查之间的不同，更倾向于以真菌菌种引起的疾病进行诊断，这些诊断标准的差异尤其表现在危险因素、微生物学诊断依据方面。

1. 非粒缺患者侵袭性念珠菌病（IC）的诊断标准

对于重症患者侵袭性念珠菌病的诊断首先须考虑以下三种情况：①无深部念珠菌病的念珠菌血症（包括导管相关性念珠菌血症）；②与深部念珠菌病相关的念珠菌血症；③与念珠菌血症无关的深部念珠菌病。尤其在宿主因素方面，排除了多项免疫缺陷相关因素，增加了多项其他IC相关因素，如肠壁完整性受损（如近期腹部手术、近期化疗、胆管异常、反复肠穿孔、腹水、黏膜炎、重症胰腺炎、肠外营养）、皮肤屏障受损导致血流感染、念珠菌定植：以下≥2种样本培养出念珠菌：呼吸道分泌物、粪便、皮肤、伤口、尿液和引流物。

2. 非粒缺患者侵袭性曲霉病（IA）诊断标准

在宿主因素中同样排除了多项免疫缺陷相关因素，增加了多项其他IA相关因素，如慢性呼吸气道异常（结构性肺病）、重症病毒性肺炎（包括重症流感、重症新冠肺炎）、代偿失调性肝硬化、HIV感染等。

3. 侵袭性毛霉病（IM）诊断标准

IM的诊断更为困难，影像学没有太多的特异性，又没有相关的生物标志物，因而更加关注诊断流程（图5）。当患者存在IM的危险因素时，尽早行各个部位的CT检查，寻找感染病灶，尽可能采用各种手段（如内窥镜、CT引导活检）采集病灶部位的分泌物甚至活检组织标本，系统检测毛霉，包括涂片镜检（强调荧光增白剂染色直接镜检）和真菌特殊染色（如PAS和GMS染色），真菌培养（双温培养）和组织病理学检查，以及近年来广泛应用的分子生物学技术（PCR和mNGS）。G试验和GM试验虽然不能诊断毛霉，但有助于鉴别诊断和混合性IFD的诊断。

图5 肺毛霉病的诊断流程

4. 隐球菌病诊断标准

特别强调了脑脊液或血液中隐球菌荚膜多糖抗原检测的价值。既往隐球菌荚膜多糖抗原阳性是作为临床诊断的病原学标准，而最新国内外指南均已将其升级为确诊的病原学诊断标准。

5. 耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）诊断标准

肺孢子菌培养困难，既往诊断主要依据呼吸道标本镜检发现肺孢子菌的包囊或滋养体作为PJP的确诊标准。近年来发现，G试验对诊断PJP也有极大地帮助，在排除其他病因（曲霉和念珠菌感染）后至少连续2次血清G试验> 80 pg/ml可以作为病原学的辅助诊断指标。

由于免疫抑制状态的差异，粒缺患者见到的曲霉病主要是侵袭性肺曲霉病（IPA），但这并不是曲霉病的全貌。对于非粒缺患者来说，由于免疫抑制状态从非常轻到极端重都有分布，所以可以见到多种类型的曲霉病，包括急性和慢性，局部和全身，侵袭和非侵袭性，感染性和变应性等等（表5）。临床医生应该有更为全面的知识。

诊疗思路三：临床表现与影像学改变的差异

由于没有粒细胞缺乏，这些患者与粒缺患者比较，临床表现发热和胸痛相对少见，而喘息相对多见；特别是胸部CT中几乎见不到粒缺患者常见的晕轮征、楔形改变和空气新月征（图6），反而主要表现为非特异性改变，如实变、结节、空洞、树芽征、中央型支气管扩张等（图7）。

图6 侵袭性肺曲霉病临床表现与影像学改变

（粒缺 vs 非粒缺）

图7 侵袭性肺曲霉病影像学改变的差异

（粒缺 vs 非粒缺）

粒缺与非粒缺患者IA影像学改变的差异主要与发病机制不同有关：①免疫功能正常（或相对正常）：曲霉感染比较局限，很少发展壮大。曲霉只能找肺部薄弱的地方攻击，首先攻击残存的空洞或空腔，也就是我们常见到的曲霉球，或慢性肺曲霉病（CPA）。②免疫功能亢进：免疫系统对曲霉敏感性极高，曲霉一旦进入气道内就马上被发现，在大气道内筑起强大的保护伞，仅在大气道内引起病变和相应的反应，多为曲霉引起的免疫反应改变（ABPA）。③免疫功能缺陷：曲霉为所欲为，在肺部的各个部位发起进攻，破坏肺组织；气道壁增厚，或引起大片实变、小的气腔结节、树芽征、腺泡结节，也可以融合成团；血管受累，主要是血管炎、出血、栓塞、坏死，表现为晕轮征，空气新月征，楔形实变。

诊疗思路四：诊断技术不同所致差异

G试验可用于检测念珠菌、肺孢子菌、曲霉、酵母和丝孢酵母感染等；操作简便、快速、无创；真菌培养阳性患者G试验有助于区分定植和感染。但G试验不能区分曲霉与念珠菌，不能检测隐球菌。

血液病与非血液病患者研究显示：血清GM试验诊断血液病患者IA的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值均较高；但在非血液病患者中，尽管血清GM试验的特异性及阴性预测值仍较高，但其敏感性和阳性预测值则相对较低。血液病患者中，BALF GM试验诊断IA的准确性较高，与血清GM检测结果相当；而对呼吸科等非血液病患者，BALF GM检测诊断IA时表现出较高的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。

抗体检测在粒缺患者不作为真菌病原学的诊断指标，因为此类患者不能产生抗体或急性病程来不及产生抗体。但在非粒缺患者，特别是慢性感染的患者，由于仍然存在一定的免疫能力，真菌特异性抗体检测的地位越来越受到重视。一项对照研究显示：与G试验、Mn、IgM抗体等方法相比，念珠菌特异性IgG抗体检测的敏感性及特异性相对更高；且IgG抗体与G试验联合检测有助于进一步提高IC诊断的敏感性及特异性。

抗体检测进展最突出是曲霉特异性抗体检测（IgG、IgM和IgE抗体），曲霉特异性IgG抗体阳性是CPA最敏感的微生物检测方法，欧美国家曲霉病诊治指南均A级推荐曲霉特异性IgG抗体检测用于有空洞或结节的CPA患者，是最高级别的微生物学诊断依据，高于培养和GM试验。曲霉特异性IgE抗体检测是ABPA最重要的诊断依据：2017年中国专家ABPA诊治共识中，诊断必需条件为：①烟曲霉特异性IgE水平升高，或烟曲霉皮试速发反应阳性；②血清烟曲霉特异性总IgE水平升高（>1000 U/ml）。

近年来，分子生物学诊断技术的进展使感染性疾病的病原学诊断进入了准、快、全的新阶段，特别是PCR和mNGS技术逐渐广泛应用于临床IFD的诊断，无论是免疫功能正常还是免疫功能低下的患者都有极高的敏感性和特异性，特别是疑难危重和特殊类型感染的患者。

诊疗思路五：治疗方案不同所致差异

真菌感染不同的治疗策略取决于免疫缺陷状态、疾病进展速度和预期的死亡率，比较粒缺和非粒缺患者，在预防治疗的策略、经验性治疗的时机、抗菌药物的选择、联合治疗的指征、疗程等方面都有显著的不同，具体见表6。

以经验性治疗为例，当血液病患者出现粒缺伴发热时，为保证治疗的成功率，降低感染相关的病死率，安全度过粒缺期，通常采用广覆盖式的经验性治疗，重锤猛击，再根据病原学检查结果降阶梯治疗。而非粒缺患者通常慎用经验性治疗，即使应用也是评估性治疗：即在分析患者感染病情严重程度、评估可能的病原学及其耐药性的基础上，根据感染的部位、药物的抗菌谱和PK/PD特性，选择最为合适的药物，最恰当的给药途径，最准确的剂量和最佳的疗程。

粒缺患者需要根据药物的达标靶值调整治疗方案，例如依据不同的PK/PD靶值适当调整两性霉素B的治疗剂量有助于提高临床疗效，因为标准剂量的L-AMB治疗非粒缺患者具有足够的疗效，但烟曲霉MIC值为0.5～1 mg/L的粒缺患者则需要更高剂量才足以达到充分的PK/PD靶值，获得满意的临床疗效。

免疫状态还可以决定抗真菌治疗的疗程。IPA的抗真菌治疗疗程，美国IDSA诊治指南推荐至少持续6～12周，最终疗程很大程度上取决于免疫抑制的程度和时间长度，感染的部位和疾病改善的证据（强推荐；低证据等级）。关于CPA的抗真菌治疗疗程，欧洲ECCMID诊治指南推荐至少维持6个月的长疗程，最终具体疗程取决于患者免疫状态和药物的耐受性（SoR C，QoE Ⅱ）。

免疫缺陷有无与程度与真菌感染的类型与轻重密切相关，也决定了IFD临床表现、影像学改变、诊断与治疗的差异，只有掌握这些异同，才能准确地诊断与正确地治疗。关注非粒缺患者，他们发生侵袭性真菌感染的诊治更为困难，需要更全面的知识，更精准的诊断和更完美的治疗（图8）。

图8 非粒缺患者发病机制的复杂性—需要更精准的诊治

作者简介

施毅

南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科
教授、主任医师、博士生导师、博士后导师
美国胸科医师学会资深会员
江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会常委
中国医药教育协会真菌病专业委员会常委
中国老年医学学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员
中国药学会第三届药物临床评价研究专业委员会抗感染学组副组长

【注：本文仅用于学术内容的传播和交流，不用于任何商业和推广】

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