常用抗真菌药物的不良反应及血药浓度监测

文献来源：Boroujeni Z B, Shamsaei S, Yarahmadi M, et al. Distribution of invasive fungal infections: Molecular epidemiology, etiology, clinical conditions, diagnosis and risk factors: A 3-year experience with 490 patients under intensive care[J]. Microb Pathog, 2021, 152:104616.

¹Patterson TF, et al. Clin Infect Dis, 2016, 63(4):e1-e60. 

2Warris A, et al. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(9):1096-1113. 

3中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志，2017，56（6）：453-459.  

4中华医学会儿科学分会血液学组. 中华儿科杂志，2014，52（6）：426-429.

◆ 伏立康唑主要不良反应

（1）视觉障碍：当药物在体内的谷浓度>3 μg/ml时，出现辨色异常、视物模糊、畏光的发生风险增加。

（2）神经系统异常：当药物在体内的谷浓度>5.5 μg/ml时，脑病、音乐幻觉、失眠、周围神经病变等出现概率增加。

（3）肝功能异常：谷浓度>5 μg/ml，转氨酶水平异常。

（4）心功能异常：谷浓度高时易发生心律失常、早搏、QT间期延长。

（5）皮肤表现：研究发现，皮肤不良反应的发生情况与药物在体内的浓度关系并不大。但当给予低剂量伏立康唑时，面部红斑、唇炎、鳞状细胞癌、光敏反应等皮肤表现的发生率较低。

上述不良反应多是可逆的，当调整用药剂量或停药时，这些不良反应可以消失。多数不良反应与体内药物暴露水平相关。因此，控制体内药物暴露水平，对于避免不良反应发生至关重要。

◆ 体内药物暴露水平与谷浓度

给予患者药物治疗后，机体通过吸收使体内药物浓度升高，当以清除为主导时，药物浓度下降，直至下一次给药，随着药物在体内的不断累积，药物整体的暴露水平不断攀升，直至趋于平稳，即药物峰浓度和谷浓度之间的波动差异相对一致，此时我们认为给药后达到了稳态。在稳态时，下一次用药前，药物浓度最低，称为谷浓度。对于包括伏立康唑在内的多种药物，我们期望监控的药动学/药效学目标是AUC/MIC比值。AUC不容易获得，但药物浓度达到稳态时，其谷浓度往往与AUC之间存在正比关系。所以，我们只需要监控谷浓度，使其达到理想范围，即可以获得较好的治疗成功率，避免不良反应发生。如果给予负荷剂量药物时，药物浓度会快速升高，其达到稳态的时间也会大大提前。

图片来源：丁香园

◆ 伏立康唑血药浓度影响因素

伏立康唑通过CYP450（主要为CYP2C19）酶进行代谢，同时还可以通过CYP3A4等其他酶辅助进行相应的药物代谢。当患者CYP酶的基因发生突变，可导致肝药酶活性改变，如果患者代谢酶的能力较弱，则其CYP2C19对伏立康唑的代谢能力下降，进而导致伏立康唑在体内的药物浓度升高。而对于同样通过肝脏进行代谢的药物，会产生药物间的相互作用。例如使用他克莫司治疗的器官移植患者，如果同时使用伏立康唑，那么他克莫司在体内的药物浓度会显著升高。

相较于其他种族人群，中国人群CYP2C19弱代谢者占比相对较高，为19.8%，非洲人占比约为2.8%。所以对于亚洲人群，尤其要注意CYP2C19弱代谢患者体内药物浓度升高的问题。多种药物都通过肝脏进行代谢，它们可能与伏立康唑发生相互作用，进而影响伏立康唑的血药浓度；同时，伏立康唑也可能影响其他药物的血药浓度。所以既往有原发疾病的患者，合并用药在所难免，因此血药浓度可能有明显改变。

◆ 伏立康唑的非线性药动学

大多数药物体现的往往是线性药动学的特征，即当药物剂量成倍增加时，其AUC（药物暴露量）往往也随之成比例增加。但伏立康唑则表现出非线性动力学，其肝代谢量可呈现饱和，当伏立康唑在体内浓度较大时，代谢酶不足，仅有部分伏立康唑能够被代谢，这就导致药物在体内蓄积，清除速度大幅减慢，进而导致药物半衰期显著延长。因此当增加剂量时可能出现药物浓度大幅增加，而减少剂量时药物浓度可能大幅下降，这对调整药物剂量带来非常大的挑战。

◆ 伏立康唑在儿童患者中的应用

儿童患者在吸收生物利用度、药物清除率方面的个体差异较大，与成人剂量相近时呈线性药动学，高剂量时呈非线性药动学。一项儿童患者的群体药代动力学研究在观察人群中纳入了112例2～12岁免疫抑制儿童患者，26例免疫抑制青少年患者和35例健康成年志愿者。研究分别比较了第7天给予儿童患者7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg q12h口服与成人患者200 mg q12h口服之间的药-时曲线下面积（AUC_0～12）。结果发现，儿童患者PK个体差异较大；儿童患者接受9 mg/kg q12h口服给药时的中位AUC_0～12（15.1 μg·h/ml）略高于成人患者（200 mg q12h口服；中位AUC_0～12，11.7 μg·h/ml）；儿童9 mg/kg（最大剂量350 mg）q12h口服与成人患者200 mg q12h口服维持剂量相匹配。

而笔者医院的监测数据显示，首次进行谷浓度监测时，35例儿童患者中有51.4%达不到＜1 μg/ml的目标，而在402例成人患者中13.4%达不到该目标。因此，对于儿童患者，更应警惕用药剂量不足，并进行更精细化的调整。

◆ 治疗药物监测（TDM）方案及时机

关于伏立康唑的治疗时机在多部指南中也有提及。欧洲指南对于伏立康唑的监测时间和目标范围也有明确规定。但需要注意的是，指南中的监测时机是在给药后2~5 d，更多的是基于给予了负荷剂量后的监测，但实际上通过负荷剂量，药物可以快速达到稳态，我们才能够在3 d左右的时间监测谷浓度；如果没有给予负荷剂量，基本上在5~7 d后，药物才能够达到稳态水平。

文献来源：Ullmann A J, Aguado J M, Arikan-Akdagli S, et al, Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline[J]. Clin Microbiol Infect, 2018, 24 Suppl 1:e1-e38.中国伏立康唑TDM指南（中国药理学会TDM专委会）

2018年，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定了《伏立康唑个体化用药指南》，其中也建议伏立康唑的血药谷浓度应该维持在0.5 mg/L以上，推荐中国人群伏立康唑的血药谷浓度应维持在5 mg/L以下。

• 抗真菌药物多种不良反应与体内药物暴露水平密切相关。
• 药物及患者的多种病理生理因素均影响体内药物浓度水平，如代谢酶或转运体的基因多态性、非线性药动学、肝肾功能、药物相互作用、特殊患者群体（如儿童患者）及其他多种因素。
• 治疗药物监测是有效控制体内暴露量、进行剂量优化的技术，用药期间应根据患者情况进行持续监测，同时关注疗效及不良反应表现。
• 其他抗真菌药物体内PK与疗效、不良反应相关关系仍有待进一步研究。