刘嘉琳教授：侵袭性支气管-肺曲霉病的治疗方案新进展

从2016年至2021年，国内外关于侵袭性支气管-肺曲霉病的指南/专家共识陆续更新和发布，为临床治疗提供了指导和方向，针对药物治疗的临床研究也取得了一定成果，也必将推动侵袭性支气管-肺曲霉病的治疗进展。

（危重症）患者抗感染优化治疗

对于曲霉的有效治疗，我们往往关注以下几方面：①宿主：感染是病原体侵袭宿主的过程，所以宿主是感染性疾病的核心要点；②诊断：需要明确可能感染的病原菌，对于治疗来说，药敏状况至关重要；③治疗：包括预防性治疗、靶向治疗、抢先治疗等，选择治疗方案还包括药物选择及给药方式等；④治疗反应性的评估：包括临床症状、微生物学变化、免疫及生物标志物评估。我们要从这些环节中去考虑抗感染方案的选择以及实施过程。患者免疫功能的有效调节是ITPA治疗的基石。

危重患者病生改变对抗感染药物的药代动力学（PK）产生影响

首先，对于有宿主因素且合并曲霉感染的患者，血流动力学处于高动力/高排低阻状态，会导致机体对药物的清除增加，进而造成血药浓度有所差异。其次，重症患者容易出现水肿，故其表观分布容积会增加，也会影响血药浓度。再次，重症患者脏器功能损伤（如肝、肾功能异常）会影响药物代谢。另外，重症患者可能用到多种脏器支持手段，如CRRT、ECMO等，这些措施也会对药物PK产生很大影响。

常用抗真菌药物药代动力学特点

对于抗真菌药物，我们应对其药代动力学特点有基本了解，如伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、两性霉素B及卡泊芬净。

2016版IDSA针对IA的相关意见

► IA预防性治疗药物是什么?

2016版指南明确指出IA的预防性用药优先选择伏立康唑和泊沙康唑（强推荐，证据级别高）。不建议在初始抗感染阶段对分离菌株行常规抗真菌药敏试验。

► 特殊人群IA预防性用药

造血干细胞移植接受者患移植物抗宿主病（GVHD）、慢性免疫抑制的GVHD患者、肺移植患者、实体器官移植接受者，此类人群是IA预防性用药的主体人群。

► IA经验性治疗的时机是什么？

对于经验性治疗的时机，2016版IDSA指南做了较为明确的推荐和说明。

► IA目标推荐的治疗方案有哪些？

2016版指南推荐伏立康唑作为一线主体治疗，推荐艾沙康唑和两性霉素B脂质体作为替代治疗，棘白菌素不推荐作为一线用药，但可以考虑联合治疗。对于肺曲霉病，伏立康唑为一线治疗，两性霉素B可以作为补救治疗。对于支气管曲霉病，可以辅以两性霉素B雾化治疗。

► IA治疗中血药浓度的监测

对于抗真菌药物，我们应该进行治疗药物监测（TDM）。重症患者的脏器功能可能存在异常，或者治疗对药物代谢有较大影响，以及药物之间的相互作用，均需进行TDM。

► IA推荐的辅助治疗方案有哪些？

2016版指南希望减少免疫抑制剂的应用，同时增强对免疫缺陷的评估。 

► IA治疗反应性评估

关于治疗反应的评估内容相对较少，其中包括了对临床表现、疾病严重程度、影像学的评估以及GM试验可能作为连续评估。

► IA补救治疗策略

补救治疗的一般原则是：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术治疗。IPA外科手术干预治疗指征包括：病变靠近心脏或大血管近端；已接受积极抗真菌治疗而感染情况仍持续恶化或进展；复发或危及生命的大咯血或病变累及胸壁。

ITPA/IPA治疗研究进展

• 人群分层及具体药物治疗指南细化
• 唑类药物耐药性监测及耐药环境下的抗真菌药物选择
• 唑类药物TDM目标值
• ITPA抗曲霉治疗药物的困境及未来展望
• ITPA治疗反应评估
• ITPA及CAPA的认识及诊治进展

人群分层及具体药物治疗指南细化

首先，对于ICU危重症患者IFD抗真菌治疗已经形成了指南共识，2018年发布了纲要，但具体内容尚未发布。其次，对于血液系统恶性肿瘤患者ITPA感染抗真菌治疗指南，2018年版明确推荐伏立康唑、艾沙康唑作为目标治疗、挽救治疗及联合治疗中的核心药物。再次，对于实体脏器移植患者，此类患者有非常多的其他药物的应用，如大量的免疫调节药物，这些药物会影响患者的免疫系统，而且也会发生药物之间的相互作用，以及它们对脏器功能的影响，所以在这类人群中使用伏立康唑或艾沙康唑，我们应进行血药浓度监测，同时也要关注相应脏器功能的监测。

唑类药物耐药性监测及耐药环境下的抗真菌药物选择

2018年欧洲指南更新，其中提到几种情况，我们应该或常规进行唑类药物的耐药性监测。例如，对于所有的临床曲霉菌分离株，应该进行MIC测定，以识别其耐药水平。总体来说，对于唑类药物的耐药性监测应该加强。

正因为我们意识到了耐药特征，所以对于不同的耐药特性，我们要给予不同的药物选择。

当我们选择相对合理的抗生素治疗方案后，接下来要关注MIC的变化。例如，当伏立康唑MIC等于2 mg/L时，会增加唑类药物治疗的失败率，所以建议联合应用，或给予两性霉素B脂质体单药治疗。如果出现耐药，此时单独使用两性霉素B脂质体可能更有效。

唑类药物TDM目标值

原则上讲，对于所有患者尤其是ICU患者，我们会常规进行TDM。例如，患者治疗2～5天后进行血清谷浓度的监测，目的是为了达标，即PK/PD能够达到我们所期望的治疗浓度范围。如果cut off值在临界状态，此时就需要谷浓度有更高的要求，要根据PK/PD调整用药。同样的，其他唑类药物的目标浓度也会有所差异。监测血药浓度的目的最终是为了明确其有效性和安全性。

ITPA抗曲霉治疗药物的困境及未来展望

（1）缺乏有效对抗新出现的抗真菌耐药机制的药物：

• FKS和CYP突变介导的棘白细胞介素和唑类耐药。

• 针对难以治疗的具有内在抗真菌耐药性的酵母菌或霉菌。

（2）其他抗真菌药物的理想特征：杀菌剂；能够提供良好的PK/PD特征；药物-药物间相互作用少；可通过口服和静脉途径给药。

新型抗真菌药物靶点有所不同，新的靶标有可能提供新的方向，而这些新的方向更有利于指导治疗。

还有一些老药新用的情况，如AR-12、Tamoxifen、Sertraline、Aurofin之前用于抗肿瘤、抗焦虑、抗风湿等，但因其靶标的关系，也可能对真菌有效，所以会将这些药物作为抗曲霉药物再次进行临床研究，这也是未来的研究方向之一。曲霉病治疗指南不断更新，后续将会有新的推荐意见出现。例如，泊沙康唑在42天之前的全因死亡率不低于伏立康唑，且其耐受性良好，受试者的治疗相关不良事件更少，这或许会支持泊沙康唑作为IA的一线治疗。

ITPA治疗反应评估

虽然既往指南关于ITPA治疗反应性评估的内容非常少，但有一些可能的研究方向。例如，BALF是临床常用的与呼吸道相关的标本，通过该标本我们最终能够测得什么，GM试验常被用于评估曲霉病的治疗效果，除此之外是否有其他的生物标志物或分子能够发挥同等作用，是否需要建立一个对应的临床微生物以及生物标志物相结合的综合评分体系等，也是今后需要完善的领域。此外，IPA复发的重要危险因素也是后期需要探讨的问题。

IAPA危重症患者预防性及目标性抗真菌治疗

（1）建议IAPA危重症患者抗真菌预防策略

• 目前尚无药物被许可预防IAPA。

• 泊沙康唑预防降低中性粒细胞减少性AML和HSCT患者IA发病率。

（2）目标性抗感染治疗：选择及未来研究

• 一线治疗方案包括伏立康唑和艾沙康唑。

• 唑类药物耐药率高时，棘白菌素联合抗霉菌唑类药物和两性霉素B脂质体。

• 雾化抗真菌治疗可能是全身抗真菌治疗的有效辅助治疗方法。

• 伏立康唑TDM监测非常重要。

IAPA危重症患者激素应用治疗推荐

流感患者不建议使用激素治疗，可能会增加IAPA风险。

疑似CAPA患者的临床抗真菌治疗

建议伏立康唑或艾沙康唑作为一线治疗；伊沙康唑和泊沙康唑治疗经验有限，泊沙康唑不劣于伏立康唑；在唑类耐药率超过10%的地区，建议在最初的抗真菌治疗中，伏立康唑或艾沙康唑联合棘白菌素或两性霉素B脂质体；CAPA抗真菌治疗的最佳选择和持续时间无证据支持。最佳持续时间尚不清楚，专家组建议6～12周。对于免疫功能低下患者，需要更长时间。

危重症CAPA患者抗真菌治疗中需考虑的药代动力学因素

在危重症CAPA患者中，对于血药浓度监测更加细化，对于危重症、肥胖、肾脏替代治疗、ECMO等CAPA患者血药浓度监测的要求更高。

危重症CAPA患者免疫调节的治疗推荐

建议不要停用CAPA患者联合的地塞米松或皮质类固醇治疗（推荐强度：弱；证据质量：非常低）。免疫调节已成为ICU治疗COVID-19的基石，推荐危重患者联合应用皮质类固醇和阻断IL-6的治疗策略。目前关于免疫调节剂对CAPA发生率的影响数据证据较少，需要进一步临床研究。

危重患者优化治疗需综合考虑“宿主-病原菌-药物”因素。ITPA药物治疗方案的选择和实施应从宿主的免疫状态、病原微生物耐药特征、药物及其在宿主体内PK/PD特性这三方面出发，如此才能更好地实施治疗方案。

本文由重症肺言根据“重症肺言之ICU内侵袭性支气管肺曲霉菌病论坛”整理，感谢刘嘉琳教授审阅修改。