余跃天教授：COVID-19的致死性合并症—CAPA

重症COVID-19患者存在“Co-infection”，不容忽视，尤其是合并COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19-associated pulmonary aspergillosis，CAPA）。病死率非常高。对于CAPA，“Co-infection”与“Co-exist”一定要仔细鉴别，不可漏诊，亦不可过度诊断。

2019年12月，SARS-CoV-2首次被分离出，随即席卷全球。2021年7月5日，WHO官方网站显示，全球感染COVID-19的患者已经达到了一亿八千万，近400万的患者因此死亡。浏览Web of Science发现，COVID-19相关文章已经发表超过16万篇，对这16万篇文章进行聚类分析发现研究热点有所改变，从2019年12月的流行病学特征、宿主易感性、疾病特征，到后期的药物研发，再到半年前的疫苗研发，再到当前的研究热点——“Co-infection”，即共同感染，主要关注COVID-19近期和远期的宿主并发症。

1952年的一篇文献报道了第1例流感相关性曲霉感染的51岁女性患者，非经典的易感宿主， 且无基础慢性疾病，流感后发热伴气急，入院16天后死亡，尸检提示左肺空洞并可见曲霉菌菌丝。经检索pubmed，发现流感季节侵袭性肺曲霉病发病率略高。基于此，2018年Lancet上发表的一项前瞻性研究假设流感是否可以作为IPA独立的宿主因素。该研究纳入了7个流感季、7家ICU的800多例患者进行比较，COX回归分析显示流感确实是引起IPA的独立危险因素，其校正OR值高达5.19。

但现实中仍然存在很多疑问：流感相关性肺曲霉病（IAPA）如何定义？如何鉴别共生长与共感染？研究显示，对于ICU中的H1N1患者，合并IPA和非合并IPA患者病死率并无显著的统计学差异。因此，我们也在反思：关于呼吸道病毒继发的感染，通常我们会漏诊，但有没有过度诊断的可能？病原体和宿主究竟是共生长/共存状态，还是共同感染状态？

2020年1月30日，金银潭医院首次通过描述性研究报道，在COVID-19基础上，可疑合并真菌感染者4例，可疑合并细菌感染者1例。随即的研究提示，在COVID-19继发HAP患者中检出了CRKP、黄曲霉、烟曲霉、产ESBL的肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌、黏质沙雷菌（ESBL-）及白念珠菌。

CAPA可能的发病机制或许与IPA有共同之处，但也存在不同。病毒与肺泡上皮细胞的体外共生长实验证实：上皮屏障破坏，彼此连接受损，纤毛清除功能减弱及免疫功能紊乱或失调，进而使曲霉更容易入侵。另外，呼吸道病毒损伤气道柱状纤毛上皮细胞导致其坏死，累及终末细支气管和肺泡，使基底膜细胞增生，但功能不佳，而增生的细胞为无纤毛的鳞状上皮，机体因缺乏纤毛的清除功能更加易感。

SARS-CoV-2通过与Spike蛋白及血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，靶向并入侵上皮细胞和Ⅱ型肺细胞，使气道黏膜屏障受损。另有研究显示，跨膜蛋白酶TMPRSS2对S1/S2结构域的切割导致Spike蛋白激活，从而促使病毒通过ACE2进入靶细胞，同时也为真菌入侵提供了途径。

图片来源：J Virol, 2011, 85(9):4122-4134.

我们在武汉市第三医院支援期间开展了一项针对246例新冠肺炎患者的回顾性分析，结果发现重症的危险因素包括：外周血淋巴细胞计数进行性降低，C反应蛋白进行性升高，组织氧合指标—乳酸进行性升高，高分辨CT显示病变范围快速扩大。SARS-CoV-2主要是消耗T淋巴细胞亚群。细胞免疫缺陷可能是COVID-19感染后易继发细菌和真菌感染的主要原因。

图片来源：Yu Yuetian Peer J. 2020 Sep 1;8:e9885.

除了T淋巴细胞数量减少以外，功能方面也不容忽视。淋巴细胞数量下降，其功能可能是有缺陷的。对SARS-CoV-2的免疫反应缺陷可能会导致病毒不受限制地复制，还为获得继发性感染（如CAPA）创造了有利条件。

截至2020年6月，仅有35例CAPA被报道。目前确诊的CAPA病例数相对较少，存在漏诊，但也存在过度诊断。对于疑似CAPA患者，ICU医生会积极给药，因为我们担心这些快速进展的危及生命的感染，最终导致患者临床预后不佳。

截至2020年6月，仅有35例CAPA被报道。目前确诊的CAPA病例数相对较少，存在漏诊，但也存在过度诊断。对于疑似CAPA患者，ICU医生会积极给药，因为我们担心这些快速进展的危及生命的感染，最终导致患者临床预后不佳。

2020年6月，发表于J Fungi杂志发的一项研究显示，在关于CAPA的众多文章中，完全通过病理证实的仅有35例。所以诊断方法需要完善，仅以血清GM为诊断标准，敏感性不佳。尤其对于ICU患者，GM试验的敏感度受多种因素影响，如是否使用β-内酰胺类抗菌药物、曲霉菌种、宿主因素、保存因素和cut off值等，虽然GM试验的特异性很高（＞85%），但其敏感度波动很大（29%~100%）。

无论是IAPA还是CAPA，都不是经典的免疫缺陷宿主。考虑患者存在高风险性，是基于对该疾病具有高度认识的基础上。那么COVID-19期间是否使用最佳诊断工具保证检出率？有三方面值得我们关注：①COVID-19患者气道标本的采样风险；②COVID-19期间医务人员的送检意识；③实验室条件、人力配置需平战结合。

CAPA和IAPA都是呼吸道病毒继发的侵袭性肺曲霉病，有相似之处，也存在不同，二者的发病率和病死率均相对较高，都是在感染了呼吸道病毒短期之内诱发的侵袭性肺曲霉病，缺乏典型的侵袭性真菌感染的宿主因素，入院后疾病诊断的时间相似，以及存在淋巴细胞减少症。2020年，发表于N Engl J Med杂志的RECOVERY研究显示，对需要使用机械通气的危重患者，糖皮质激素治疗可以改善预后。在此之前，有关糖皮质激素的使用存在争议，没有指南共识的推荐。该研究之后，可能更多危重COVID-19患者会使用糖皮质激素，以期能改善预后，但它会进一步抑制患者的免疫功能。

另外一项2021年发表于Lancet的研究显示，使用了IL-6受体阻滞剂—托珠单抗的患者，其死亡率较低，出院率较高，托珠单抗改善了住院 COVID-19缺氧和全身炎症患者的生存率和其他临床结果。但无论是糖皮质激素还是托珠单抗，这些研究都没有提供关于远期并发症的信息，有无继发真菌感染。另有研究显示，若COVID-19患者使用了大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，可能发生”superinfection”，大部分是病毒和真菌感染，此种感染一旦发生在肺，患者病死率将增高。

COVID-19影像学无特异性，典型的影像学表现是靠近肺边缘的多发的磨玻璃样结节，会有很多细小的肺动脉栓塞以及肺的缺血性坏死。不典型的患者可以在肺叶中出现晕轮征或反晕轮征。如下图，A、B、D、F为COVID-19典型影像学，双侧外侧野多发磨玻璃样结节；C、E为不典型影像学，由肺细小动脉栓塞导致晕轮征或反晕轮征。

下图中，A为确诊的CAPA，B为无真菌感染。这2例患者都存在肺曲霉病中经常发现的局灶性结节及实变，并伴有相邻的磨玻璃样变（*）

图片来源：Lancet Infect Dis, 2021, 21(6):e149-e162.

对于CAPA的诊断仍存在一些争议，很多专家提出了意见，正反方均有。肺活检并发症多，对于机械通气患者并发气胸的风险增高。支气管肺泡灌洗一方面产生气溶胶污染环境，另一方面是使操作者暴露于风险中。而非支气管肺泡灌洗（插管患者通过封闭的抽吸系统直接注入10～20 ml生理盐水回收），仅被批准用于诊断VAP，未完全批准用于检测IPA的抗体及PCR。人工气道吸引及痰液不能完全代表下呼吸道分泌物，相关标志物检测未被批准，即使标本阳性率高，常代表定植。血清G/GM试验的假阴性率高。此外，血清GM试验对排除CAPA的价值下降，已证实的CAPA病例，仅有20%的患者显示出血清GM试验的阳性结果。多数CAPA是由BALF GM及胶体金免疫层析（LFD）诊断。诊断IPA，BALF GM的敏感性高于血清GM试验。

图片来源：Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(11):4879-4886.

众所周知，不同指南所制定的BALF GM cut off值不统一。2016年IDSA给出的BALF GM cut off值＞0.5。2017年ESCMID-ECMM-ERS提出慢阻肺BALF GM cut off值＞1.0，ICU＞0.5，肺移植高达1.5。2021年3月，EORTC/MSGERC又提出ICU中BALF GM的cut off值＞0.8。这也给临床医生造成很大困惑。

LFD目前在临床逐渐推广，它是在试剂盒中提前包埋了JF5的单克隆抗体。研究显示，如果单用LFD进行诊断分析，其敏感性和特异性均不理想，接近80%。如果LFD联合BALF GM＞1.0进行联合诊断，其对IPA的敏感性和特异性均可以接近95%。所以，临床上我们倾向于使用LFD和BALF GM进行联合诊断。

来自于的Lancet Infect Dis的专家共识推荐将CAPA的定义和诊断分为两部分，第一部分是气管支气管形式的，第二个部分是肺形式。如果是气管支气管形式，如果确诊，仍需通过病理活检；如果是临床诊断，气管镜检查则是必须的，它可以通过气管镜直接观察气道壁的溃疡、结节、伪膜、斑片、焦痂等典型性的气道病理性改变，然后再结合支气管肺泡灌洗或血GM试验，其中血GM指数定义为＞0.5，BALG GM指数＞1.0。如果是肺形式，影像学虽然不典型，但多发结节或空洞，COVID-19患者中仍比较少见，如果患者出现了肺部渗出和多发结节或空洞，要高度怀疑CAPA。如果寻求微生物学证据，建议进行镜检和培养，如果没有病原体检出，血清GM＞0.5，同时结合LFD和BALF GM＞1.0。如果是疑似诊断，可以进行非支气管镜盲灌洗，指南定义的cut off值＞4.5，如果仅有一次＞4.5，则为疑似诊断；如果一次没有达到4.5，两次＞1.2也是可以的。但这些cut off值均未经过大样本、前瞻性临床研究进行验证，这也是今后研究方向之一。

图片来源：Intensive Care Med, 2018, 44(11):2000-2003.

• 重症COVID-19患者存在Co-infection，不容忽视，尤其是合并CAPA。

• 对于CAPA，Co-infection与Co-exist一定要区分清楚，不可漏诊，也不可过度诊断。

• 非培养性诊断方法发展快，临床医生需知晓其原理，妥善应用，做好CAPA诊疗工作。

本文由重症肺言根据“重症肺言之ICU内侵袭性支气管肺曲霉菌病论坛”整理，感谢余跃天教授审阅修改！