移植术后巨细胞病毒肺炎的防治策略

CMV感染的常见高危因素有：CMV血清抗原（IgG）阳性、急性移植物抗宿主病（GVHD）、强的松使用［1 mg/（kg·d）］或等量糖皮质激素使用、T淋巴细胞消耗、单倍体相同供体、脐带血移植、不匹配或不相关供体、老年人、HCT后使用环磷酰胺。移植前受体CMV血清状态仍然是异基因HCT后CMV感染最重要的预测因子，所有患者和供体在接受HCT检测前均应进行CMV特异性IgG检测（A-Ⅱ）。

2018年国际版SOT指南建议移植前对供体和受体进行CMV IgG血清学检查以进行风险分层，并不建议进行IgM检测，风险程度依次为：D+/R->D+/R+>D-/R+>D-/R-，因此，D+/R-受体人群属于极高危人群。移植前血清学呈阴性，建议在移植时重复进行血清学检测。在成人中，供体中模棱两可的血清学检测结果应被视为阳性，而在受者中，该结果应被解释为将受者分配给最高适当的CMV风险组，以进行移植后管理决策。

另外，免疫抑制的程度对CMV感染也有一定的影响，免疫抑制越强，受体CMV感染的风险越高、程度越重。抗淋巴细胞球蛋白类制剂，如抗胸腺球蛋白或抗CD3单克隆抗体的使用，使CMV感染的风险增加3～4倍。两项系统性综述和荟萃分析表明，与他克莫司相比，在接受含有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂的免疫抑制方案的患者中，CMV感染/疾病的发病率较低，表明此类患者可能需要较少的预防。在一项单中心前瞻性研究中，在288例随机接受3种免疫抑制方案中一种的患者中，观察到接受2种依维莫司方案中任一方案的患者CMV感染/疾病发生率低，CMV比例分别降低90%和75%。其他疱疹科病毒或EB病毒、人疱疹病毒6型等病毒感染属于协同高危因素。

1．预防策略

抢先治疗和抗病毒预防是HCT和SOT中广泛使用的两种CMV预防策略，用于基于受体和/或供体CMV和血清阳性状态的有CMV感染/疾病风险患者。

（1）抗病毒预防：需要所有高危患者在移植后的特定时间内使用抗病毒药物，目的是在感染/再激活风险最大期间维持病毒抑制。对于那些能够耐受该药物的患者，该方法通常能有效预防病毒血症和疾病，但与预防后相对较高的晚发性CMV疾病相关，特别是在D+/R- SOT患者中。D+/R-或R+ SOT患者通常在移植后10日内予以预防，用药周期一般为3～6个月，心肺联合移植受者长达12个月。建议联合使用CMV特异性免疫球蛋白制剂与抗病毒药物，口服预防用药时间为半年以上。有大量证据表明，该策略对预防CMV疾病有效，并有益地影响CMV相关的间接影响（细菌和真菌感染、移植物功能和总生存率），它一直是SOT受者预防CMV感染的主要策略。随着骨髓毒性更少的抗病毒药物的使用，它在HCT患者中的应用也越来越广泛。建议接受HCT预防治疗至第100天的患者中，在HCT后6个月（第180天）监测感染。此外，建议对在第100天后至少有以下1种CMV感染危险因素的患者［淋巴细胞减少（<100淋巴细胞/mm³）、第100天前的CMV感染、GVHD需要高剂量强的松≥5 mg/（kg·d）或同等量、缺乏CMV特异性T细胞免疫］，需继续监测和启动抢先治疗。在自体HCT受体中，大多数情况下不需要采取预防策略，因为自体受体患CMV疾病的风险非常低。

（2）抢先治疗：包括定期监测以检测早期CMV复制，在预先确定的阈值启动抗病毒药物，以防止CMV复制的进展，最终导致CMV疾病。当体内检测出CMV复制后，立即予以更昔洛韦静脉滴注（5 mg/kg，每日2次）或缬更昔洛韦口服（900 mg，每日2次）治疗。但中国人群对口服药物缬更昔洛韦的耐受性差，容易出现白细胞下降等骨髓抑制不良反应。因此，推荐普遍预防的剂量为450 mg口服（每日2次）。目前抢先治疗也一直是HCT受者首选的CMV预防策略，由于可用的抗病毒药物（如更昔洛韦）的毒性，所以仍存在一定的挑战和局限性。中性粒细胞减少是缬更昔洛韦和更昔洛韦治疗HCT的常见并发症，应定期评估中性粒细胞绝对计数（A-Ⅲ)，在抢先治疗期间，通常不建议在中性粒细胞降低时减少使用缬更昔洛韦和更昔洛韦的剂量，除非满足下述要求（抢先治疗通常应在诱导给药时持续2周直至CMV-DNA血症清除，或者如果在诱导治疗1～2周后病毒载量下降，可以考虑改变维持剂量，并持续至CMV-DNA血症清除），并可以考虑粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持，直至中性粒细胞绝对计数恢复。然而，随着无显著血液毒性的新型抗病毒药物（即莱特莫韦和研究药物马立巴韦）的出现，在HCT环境中进行预防也变得可行，但莱特莫韦对单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒没有活性，因此需要阿昔洛韦/伐昔洛韦/福昔洛韦预防这些疱疹病毒。抗病毒治疗期间，建议每周进行1次CMV病毒载量监测，直至连续2次转阴。接受第一个疗程抢先治疗的HCT患者仍然有复发DNA血症的风险，需要额外的抢先治疗。因此，停用抢先治疗后，建议使用缬更昔洛韦口服900 mg/d（肾功能正常）或二级预防，或监测和抢先治疗。如果实施监测和抢先治疗策略，复发者重新启动抢先治疗应根据机构定义的病毒载量阈值进行修复。通常在第一个疗程中，抢先治疗中使用的相同药物可用于第二个疗程的抢先治疗，有些移植中心使用的是混合方案，先普遍预防较短的一段时间，如果CMV检测阳性，再进行抢先治疗。

2．治疗策略

受体一旦被怀疑或确诊为CMV肺炎时，应适当减少免疫抑制剂的剂量（在没有伴随排斥反应的患者中，建议在以下情况下减少免疫抑制：严重CMV疾病、临床反应不足、病毒载量高和细胞减少）。根据受体的临床表现以及CMV病毒载量的清除程度，进行个体化治疗。对于CMV疾病的初始和复发，缬更昔洛韦（每12小时900 mg）或静脉注射更昔洛韦（每12小时5 mg/kg）被推荐为肾功能正常的成年人的一线治疗，其中静脉注射更昔洛韦推荐用于处理危及生命和严重的疾病。对于能够耐受并坚持口服药物（强、中度）的轻度至中度CMV疾病患者，建议使用缬更昔洛韦，而口服更昔洛韦、阿昔洛韦或伐昔洛韦不推荐用于治疗CMV疾病，且常规不推荐使用辅助性免疫球蛋白治疗，免疫球蛋白的使用仍存在争议，因为与单独的抗CMV药物相比，没有观察到免疫球蛋白对死亡率有益，且免疫球蛋白治疗CMV肺炎的潜在益处的证据极弱。

3．耐药/难治型CMV

抗病毒耐药CMV是移植中一种罕见但重要的临床问题，潜在的发病机制和危险因素似乎包括CMV特异性免疫严重受损、高病毒载量和在不完全抑制抗病毒药物暴露时的病毒复制延长和扩大耐药突变体。SOT受者的耐药性发生率远高于HCT受者。CMV基因型分析通常用于确认耐药性相关突变的存在，经过2周以上的适当剂量的抗病毒药物治疗，CMV病毒载量未能有1 log下降、血浆病毒载量≥1000 IU/ml，应行上述检测。当怀疑有耐药性CMV疾病时，建议在可行的情况下检测相关腔室，因为血浆和玻璃体或体液之间的突变可能存在差异。

当有视力下降或危及生命的CMV感染和疑似抗病毒耐药性的住院患者，建议在等待基因型检测结果时，采用经验性方法转为替代抗病毒药物，通常需要数天至数周。当超过经全剂量缬更昔洛韦或更昔洛韦治疗2周后，病毒载量没有降低或临床症状没有明显改善时，应怀疑基因型耐药性。由于潜在的耐药性障碍和不同的病毒学反应动力学的降低，耐药性测试的阈值可能需要从更昔洛韦的阈值中进行修改。

最初，为了检测对更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸酯的耐药性，这些检测针对的是UL97激酶和UL54病毒DNA聚合酶基因的狭窄区域，因为所有已知的来自临床分离株的表型耐药性突变都发生在这些区域。UL97的突变导致了对更昔洛韦不同程度的表型耐药性。相比之下，UL54的突变可导致对更昔洛韦产生更高水平的耐药性，往往发生在UL97突变发生后的第二步，并可导致对西多福韦和/或膦甲酸酯的交叉耐药性。在CMV耐药性的背景下，目前还没有针对分别包括福甲酸酯和西多福韦在内的二线和三线药物的随机对照试验。膦甲酸与西多福韦相比，西多福韦更容易交叉耐药，这使膦甲酸成为UL97和UL54中治疗更昔洛韦高水平突变耐药的首选药物。目前一种正在研究的抗病毒药物（马立巴韦）正在研究，以治疗移植受者的CMV感染。

过去10年，在移植环境中，CMV的预防、诊断和治疗方面取得了重要的进展。预防策略的出现降低了早期CMV感染的流行率，使CMV的流行病学向晚发性疾病转移。高敏感性的诊断检测改善了移植患者的移植前风险分层和移植后筛查。新的治疗方法，包括疫苗和输注病毒特异性T细胞（VST）注射，增加了管理CMV感染和疾病的选项。然而仍存在诸多挑战。首先，CMV阳性供体和/或受体血清状态较差的临床结果相关，这表明需要新的进展来消除CMV对移植后患者预后的影响。现有的抗病毒药物存在一些限制，毒性、耐药性和/或成本，以及其他非药物治疗（如VST输注）。同样，诊断工具目前在优化风险分层方面也不精确，导致过度治疗和相关并发症。在未来，一些关键的进展可能会进一步减少CMV对移植的影响。对CMV免疫监测分析等诊断工具进行干预研究，可以通过更精确的风险分层，促进越来越有针对性的预防/治疗策略的出台。同样，对新的预防（如疫苗）和治疗（如VST输注）战略的严格评估将有助于确定它们在移植和其他临床环境中的潜在作用。目前的治疗毒性和耐药性、药物研发工作仍然是高度优先事项，而疫苗开发仍然是CMV感染/疾病预防工作的关键目标。

参考文献

[1] Kotton C N, Kumar D, Caliendo A M, et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation[J]. Transplantation, 2018, 102(6):900-931.
[2] Hakki M, Aitken  S L, Danziger-Isakov L, et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series: #3—Prevention of Cytomegalovirus Infection and Disease After Hematopoietic Cell Transplantation[J]. Transplant Cell Ther, 2021, 27(9):707-719.
[3] Yong M K, Shigle T L, Kim Y J, et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series: #4 - Cytomegalovirus treatment and management of resistant or refractory infections after hematopoietic cell transplantation[J]. Transplant Cell Ther, 2021, 27(12):957-967. 
[4] Limaye A P, Babu T M, Boeckh M. Progress and Challenges in the Prevention, Diagnosis, and Management of Cytomegalovirus Infection in Transplantation[J]. Clin Microbiol Rev, 2020, 34(1):e00043-19.
[5] Dolan A, Cunningham C, Hector R D, et al. Genetic content of wild-type human cytomegalovirus[J]. J Gen Virol, 2004, 85(Pt 5):1301-1312.
[6] CRAIG J M, MACAULEY J C, WELLER  T H, et al. Isolation of intranuclear inclusion producing agents from infants with illnesses resembling cytomegalic inclusion disease[J]. Proc Soc Exp Biol Med, 1957, 94(1):4-12.

[7] Limaye A P, Babu T M, Boeckh M. Progress and Challenges in the Prevention, Diagnosis, and Management of Cytomegalovirus Infection in Transplantation[J]. Clin Microbiol Rev, 2020, 34(1):e00043-19.

[8] 巨春蓉，韦兵，练巧燕，等．实体器官移植术后巨细胞病毒肺炎的防治策略——ATS巨细胞病毒肺炎的诊治指南解读[J]．器官移植，2019，10（1）：88-90．