作者：孙丽娜
副流感病毒（parainfluenza viruses，PIV）隶属副黏病毒科，为单链RNA病毒，电镜下多呈球型，直径125～250 nm，约有15500个核苷酸，编码6种结构蛋白。PIV主要侵犯呼吸道黏膜的表层组织，在纤毛上皮细胞内复制和繁殖。感染多从鼻咽开始，2～5天后可延伸至下呼吸道并达到复制高峰。病理改变为：气管、支气管黏膜上皮细胞变性、坏死增生和黏膜糜烂，当侵犯肺泡上皮细胞及间质细胞时，则引起间质性肺炎。
PIV感染宿主后，刺激机体先天免疫系统，激活多条反应通路，抑制病毒复制。PIV感染诱导机体形成特异性免疫反应，包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫可产生局部抗体和血清抗体，抗HN蛋白和抗F蛋白抗体具有中和、抵御病毒攻击之效，对预防PIV感染有重要作用。细胞免疫中的T淋巴细胞可清除病毒。PIV上的HN蛋白、P蛋白和NP蛋白有T细胞结合表位。因此，体液免疫和细胞免疫对PIV具有较强的抵御作用。
PIV非结构蛋白V和C可靶向抑制干扰素系统的信号分子，抑制先天免疫应答。PIV-3型C蛋白既可刺激细胞增殖以促进病毒复制；PIV-3型M蛋白诱导线粒体自噬，拮抗干扰素反应；PIV-3型P蛋白进一步阻止自噬体-溶酶体融合，逃避机体免疫反应并利用自噬体双层膜结构便于病毒复制。
PIV通过空气飞沫传播，也可以通过接触感染者和病毒携带者的分泌物传播。易感人群主要为儿童、婴幼儿感染及免疫缺陷患者。中国疾控中心数据显示：2009—2020年成人及儿童急性呼吸道感染患者病毒阳性率最高是流感病毒（28.5%），其次分别是呼吸道合胞病毒、鼻病毒和PIV（13.1%）。由于病原学检测方法的改进，成年人感染PIV逐渐检出增多。针对免疫功能正常住院患者的调查显示：在成人急性呼吸道感染中，PIV感染占2%～15%；PIV肺炎患者中，低收入人群感染率高，且哮喘、慢阻肺、糖尿病、高血压以及心脏病患者、群居、吸烟饮酒者较多。美国住院肺炎患者中，PIV感染率为0.2%～11.5%，在15岁以上感染PIV住院患者中，10.5%有肺炎表现。造血干细胞移植患者中约有4%感染PIV，在移植100天内有3%～7%的患者感染PIV，PIV感染患者中，37%（0～74%）患者发生下呼吸道感染。PIV感染具有季节性、血清型差异及地区差异。中日友好医院单中心数据显示4月、7-8月及12月是PIV感染的高发季节。郑州单中心研究显示PIV在夏秋季的感染率高。自COVID-19以来，中国南方9-12月为PIV-3型感染高峰期。HPIV-3型是最主要的血清型，COVID-19以来，中国南方住院的肺炎患者（儿童）中，PIV检出率较前升高。成人重症感染的危险因素包括：免疫功能低下，尤其是接受过造血干细胞移植和肺移植者；高龄；心脏和肺部疾病；感染PIV-3型。死亡的危险因素主要有：免疫功能低下，尤其是接受过造血干细胞移植和肺移植者、白血病患者；继发细菌或真菌性肺炎；PIV感染后使用糖皮质激素治疗[≥1 mg/（kg·d）泼尼松等效剂量，无法区分病情本身重还是激素治疗所致]；年龄（PIV感染住院的危险因素，感染PIV更容易合并细菌感染）。根据基因型及血清学特点，分为1～4血清型，即PIV-1至PIV-4型。PIV-4型一般感染上呼吸道，通常症状轻。PIV-1型和PIV-2型更易感染喉及气管上端，喉炎时可有犬吠样咳嗽及鸣音。PIV-3型易感染远端气道、与支气管炎和肺炎相关，支气管痉挛引起哮鸣较常见。
PIV肺炎与其他病原体感染的临床表现不易区分。咳嗽、流涕及咽痛是最常见的症状，特殊表现为犬吠样咳嗽，喘息更常见（86%）。原基础病急性加重也是常见表现（如哮喘、慢阻肺及心衰）。查体哮鸣音比例高（52%），氧疗、插管率及入ICU比例与其他肺炎无显著差别。PIV肺炎住院天数相对较少。PIV肺炎的影像学表现无特异性，与其他病毒性肺炎的表现相似，包括树芽征、间质浸润、磨玻璃影、支气管壁增厚和支气管周围实变。美国一项多中心回顾性门诊调查研究中分析了24例成人PIV感染患者（免疫功能低下占38%）的影像特点【这些患者没有检测到其他病原体，7天内有胸部CT结果】：以气道为中心的分布（67%）【气道中心分布患者例数除以24，但这24例患者中有4例没有肺部感染表现。但个人认为应该用气道中心分布患者例数除以20，结果所得比率为80%】，树芽征（54%）、支气管壁增厚（支气管炎、细支气管炎、支气管肺炎）(图1，图2)显著高于流感病毒（27%）、腺病毒（10%）；与呼吸道合胞病毒（53%）相仿（类似的分子结构：副黏病毒科，负单链RNA病毒）。磨玻璃病变（38%）、多灶性实变（25%）(图3)与其他病毒肺炎无明显差别（除外腺病毒），无双肺弥漫性磨玻璃或实变病例，无肺炎比例17%，显著低于流感病毒(43%)。由于绝大多数门诊PIV感染患者症状很轻, 可能完全没有做CT检查, 因此该研究结果仍值得商榷。图1. 一例61岁女性患者，新发呼吸困难所致副流感病毒引起的支气管炎。CT图像显示支气管壁弥漫性增厚。
图源：AJR Am J Roentgenol, 2013, 201(3):550-554.
图2. 一例54岁男性患者，副流感病毒引起的毛细支气管炎，出现咳嗽和发热。CT图像显示轻微的树芽征，伴轻度弥漫性支气管壁增厚。
图源：AJR Am J Roentgenol, 2013, 201(3):550-554.
图3. 一例接受双侧肺移植的54岁男性副流感病毒引起的多灶性肺炎。CT图像可见双下肺叶有实变和磨玻璃样变。
图源：AJR Am J Roentgenol, 2013, 201(3):550-554.另有研究总结了6例造血干细胞移植患者影像学特点，代表免疫受损严重患者的影像特点，其中多发小结节（最常见）（<5 mm为主，也有5～10 mm结节或>1 cm结节），支气管周围分布，外周分布的磨玻璃密度增高影、含支气管充气征的实变（1/2出现）（图4）。
图4. 造血干细胞移植患者影像学表现
图源：Clin Infect Dis, 2009, 48(7):905-909.PCR是PIV的首选检测方法，通常可用鼻咽拭子或肺泡灌洗液（BALF），PCR阳性可确诊。快速抗原检测敏感性低，PIV培养和血清学未广泛开展，而且周转时间长。
大多数免疫功能正常的门诊轻度呼吸道感染者没必要检测PIV或其他病原体，因为其结果通常不会改变治疗方法。社区获得性肺炎（CAP）住院患者在病毒流行季或疾病暴发期，在初始诊断评估中纳入PIV。大多数出现发热或上/下呼吸道感染症状的免疫功能低下患者通常会在评估时检测PIV和其他病原体。目前尚无明确有效的抗PIV感染药物，大多数免疫正常感染者对症治疗即可。对于PIV所致肺炎，支持治疗包括吸入支气管扩张剂改善气道高反应以及呼吸支持；此外，可以减少免疫制剂的使用，并且密切监测并及时治疗继发感染（症状变化，影像恶化，如新发实变等）。
（1）利巴韦林：属核苷类广谱抗病毒药物，其在体内磷酸化产物可以抑制肌苷单磷酸脱氢酶、mRNA鸟苷转移酶等，引起细胞内鸟苷三磷酸减少，损害病毒RNA和蛋白合成，从而阻碍病毒的复制与传播。在PIV感染治疗中，有应用利巴韦林治疗的研究，但没有确切疗效的前瞻性或随机对照研究的证据。最常见不良反应为溶血性贫血，需要监测肝肾功能，随时调整给药剂量。由于该药疗效不确定，且副作用大，一般不建议使用。（2）DAS181：是一种新型的吸入式宿主-活性抗病毒药物，是一种唾液酸酶融合蛋白。选择性地裂解宿主细胞唾液酸受体——流感病毒和PIV与宿主细胞结合的必要条件。在PIV感染患者中，DAS181可以减少大部分患者的病毒载量。主要副作用是碱性磷酸酶ALP升高。目前DAS181已被批准用于治疗肺移植和造血干细胞移植患者的PIV肺炎，Ⅱ期临床试验提示对需要氧疗的、严重免疫功能低下的（1年内实体器官移植、造血干细胞移植及化疗）PIV感染患者有潜在的治疗益处。（3）免疫球蛋白：存在争议，无充足证据，一些专家支持重症感染者使用，尤其是低丙种球蛋白患者。（4）激素：共识中对于激素的使用没有建议，也没有相关数据。不确定不适用激素的原因是什么，没必要用？还是不敢用？既往有文献报道了一例66岁女性患者，胃癌术后，已戒烟，咳嗽、咳痰、咽喉痛3天，误诊为机化性肺炎。患者胸部CT如图5所示。予激素治疗，影像吸收。最终发现患者是PIV感染。另有一项造血干细胞移植患者患有PIV肺炎的临床研究，在纳入的3577例患者中有253例为PIV肺炎患者，该研究提供了非常重要的一个数据，即在PIV引起上呼吸道感染时将患者分为激素治疗组和非激素治疗组，结果发现激素治疗患者，尤其是大剂量激素治疗者，进展为下呼吸道感染的比例会更高，且呈剂量相关性，也就是全身激素的使用增加了PIV上呼吸道感染向下呼吸道发展，同时增加移植物抗宿主病（GVHD）的发生。
图5. 一例66岁女性胃癌术后患者，CT图像可见支气管壁弥漫性增厚和双侧磨玻璃影。
上呼吸道感染及急性支气管炎大多为自限性。对于免疫缺陷患者，PIV易引起感染，死亡率高，尤其是造血干细胞移植或血液系统恶性肿瘤患者，死亡率分别为12%和8%。
PIV是单链RNA病毒，儿童及免疫缺陷的成人较易感染，PIV-3型易导致肺炎的发生。PIV肺炎较易有喘息症状，查体可闻及哮鸣音，影像学以气道为中心的分布多见，常见小叶中心型结节，树芽征，支气管壁增厚。PIV肺炎的治疗无特效药，以对症支持为主。
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医学博士，副主任医师，北京大学第三医院呼吸与危重医学科。中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会青年委员，北京慢性病防治与健康教育研究会呼吸专委会秘书。
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