江山平教授：镰刀菌病

江山平中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-01 浏览 4277 收藏

作者：江山平

单位：中山大学孙逸仙纪念医院呼吸与危重症医学科

一、病例分享

1. 一般情况

患者，女性，49岁，2021年7月15日就诊。主诉：咳嗽2周，加剧伴左胸痛5天。现病史：咳嗽伴少量黄黏痰，无痰中带血，无发热。既往史、个人史、婚姻、月经、生育、家族史均无特殊。

2. 入院相关检查

入院体检肺部无阳性体征。胸部CT示左肺下叶数个结节，考虑感染性病变可能性大，需除外肿瘤性病变可能，建议结合临床治疗复查。

患者胸部 CT（2021-07-15）

血常规、PCT正常。结核菌素试验、T-spot正常，G/GM试验阴性，隐球菌荚膜抗原阴性；血管紧张素转化酶活性正常；肿瘤标志物均无异常。

内分泌相关指标：葡萄糖（0 h）、葡萄糖（2 h）、糖基化血红蛋白、糖化白蛋白、甲功七项均正常。

风湿免疫相关指标：免疫球蛋白G4、β2-微球蛋白、免疫8项、风湿4项、抗环瓜氨酸肽抗体、干燥1项、T淋巴细胞亚群、抗核抗体、抗ENA抗体11项、抗中性粒细胞胞浆抗体2项、抗心磷脂抗体3项、血清免疫固定电泳均无异常。

2021年7月16日行CT引导下肺穿刺活检。病理结果：（左下肺占位）穿刺：小块肺组织，肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生，伴淋巴细胞、浆细胞浸润，肺泡腔内可见纤维素性渗出。特殊染色：抗酸染色（-），六胺银染色少数（+），PAS个别（+），PAS-D个别（+）。符合慢性炎，未排除特殊感染的可能，需结合临床实验室检查结果综合考虑。

2017年8月患者出现面部扁平红斑，分布于脸颊及鼻梁，伴双侧腕关节及踝关节间断性疼痛和明显脱发，并出现双侧手掌及指尖皮下红色硬结。至深圳市A医院皮肤科门诊完善检查（具体不详），诊断为“结缔组织病”，建议住院进一步诊治，家属拒绝，并自行给患者服用中药（不详）。用药后患者面部红斑及皮下红色硬结可消退，脱发症状减轻。

病理结果

mNGS回报尖孢镰刀菌（总reads 622，百分数为86.5%）、消化微杆菌（总reads 272）、约翰逊不动杆菌（总reads 48）。

结合上述检查结果，诊断为肺镰刀菌病。

3. 治疗方案

治疗药物：伏立康唑。

2021年7月22日：静脉滴注300 mg q12h。

2021年7月23-29日：静脉滴注200 mg q12h。

2021年7月30日至2022年4月22日口服200 mg q12h。

4. 复查及随访胸部CT

分别于用药后1个月和3个月复查胸部CT，可见肺部病变进一步吸收。6个月后再次复查胸部CT显示仅遗留部分纤维病灶。

复查胸部 CT

二、镰刀菌病的流行病学

2021年，Lancet Infect Dis发表了美国微生物学会（ASM）、国际人和动物真菌学会（ISHAM）及欧洲医学真菌联盟（ECMM）联合制定的少见霉菌感染的诊断和治疗指南^[1]。在该指南中，将镰刀菌作为少见霉菌感染最常见的临床类型，因为镰刀菌广泛分布于自然界，如水和土壤中。在镰刀菌的不同菌种类型中，以茄病镰刀菌（Fusarium solani）和尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）的危害性最大。在镰刀菌导致的重症病例中，有50%是由茄病镰刀菌所引起，有20%是尖孢镰刀菌所致。

镰刀菌感染途径是空气吸入和直接接触受损皮肤黏膜，主要见于免疫受损人群，包括血液系统恶性肿瘤、粒细胞缺乏以及异基因造血干细胞移植和实体器官移植患者。镰刀菌感染广泛侵袭引起皮肤深部软组织、肺和鼻窦的感染，在广泛感染的病例中，有70%血培养结果阳性。坏死性红斑丘疹和结节性皮肤损害是播散性镰刀菌病的特征性病变之一。

镰刀菌病的发病率在不同国家、地区、不同基础疾病的人群中存在很大差异。在巴西和美国，HLA错配的异基因造血干细胞移植患者，镰刀菌病的发病率为20/1000，主要在急性白血病诱导化疗时和异基因造血干细胞移植的骨髓清除期，感染途径主要为气道吸入和接触受损皮肤。如果是医院内感染，病原体来源主要为空气和污染的水^[2]。

三、镰刀菌病的临床表现

研究发现，在临床表现方面，96%的镰刀菌病患者出现发热，50%的患者有肺炎，23%的患者有结节和晕征，54%的患者有小叶中心性结节，8%的患者有树芽征，38%的患者有鼻窦受累，73%的患者皮肤病损，阳性血培养很常见，GM试验阳性率为73%，G试验阳性也很多见^[2]。

另一项研究显示，与侵袭性肺曲霉菌病患者相比，镰刀菌病患者往往累及小气道，表现为小叶中心性结节和树芽征；有支气管周围侵犯，表现为支气管周围的实变和支气管充气征；镰刀菌病患者的晕征和血管截断征较侵袭性肺曲霉菌病少见，鼻窦侵犯更多见，几乎100%有鼻窦侵犯^[3]。

镰刀菌病的高分辨率CT（HRCT）表现大部分有肺浸润（8/9例），双侧受累（6/8例），特征为小气道受累（7/8例），支气管周围实变伴支气管充气征（5/8例），大结节实变（4/8例）患者晕征少见，所有患者就诊时均未观察到晕征，4例患者CTPA均为阴性，而低密度征始终存在，3/9例患者有胸腔积液^[3]。

四、镰刀菌病的诊断

镰刀菌的诊断一方面依赖阳性血培养结果，另一方面是组织活检。

在感染病例中，40%的患者血培养呈阳性，与标准需氧瓶相比，镰刀菌在真菌血培养瓶中的生长速度更快。如果可以及时获得组织标本进行病理学检查（特别是皮肤活检），可以在获得培养结果之前进行快速评估。镰刀菌菌丝的形态与曲霉菌菌丝的形态非常相似，二者都有透明的分节菌丝，都是二分节分支，都是锐角或直角分支，但如果发现肾形的分生孢子，高度提示镰刀菌。

五、镰刀菌病的治疗

由于镰刀菌病少见，目前还没有大规模的随机对照研究评估抗真菌药物治疗侵袭性镰刀菌病的疗效。

迄今为止发表的最大规模的研究是一项多中心回顾性研究，研究对象为来自全球11个国家的44个中心于1985年至2011年诊断的236例侵袭性镰刀菌病患者。在206例接受治疗的患者中，185例接受了单药治疗，其中，110例接受了两性霉素B脱氧胆酸盐治疗，38例接受了伏立康唑治疗，34例用两性霉素B脂质制剂治疗（20例采用脂质体制剂治疗，6例采用胶体分散剂治疗，8例采用脂质复合物治疗，在既往的研究中，脂质复合物耐受性差，可能引发更严重的急性输液反应），3例患者接受其他治疗。结果显示，使用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗的患者90天生存率为27%，使用伏立康唑治疗的患者90天生存率为53%，使用两性霉素B脂质制剂治疗的患者90天生存率为48%。

另有一些其他研究报道了较低数量的患者接受单一药物治疗侵袭性镰刀菌病。55例患者采用伏立康唑治疗，包括局部疾病，有效率从44%至100%不等；28例患者采用两性霉素B脂质体复合物治疗，有效率为43%；10例患者采用两性霉素B脂质体治疗，有效率为0～100%；5例患者采用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗，有效率为20%。此外，单例报道使用艾沙康唑、特比萘芬或泊沙康唑成功治疗，但对棘白菌素治疗无反应。

大多数研究报道了伏立康唑联合两性霉素B脂质体或其他药物的联合治疗，这是由于镰刀菌对伏立康唑的最低抑菌浓度（MIC）较高，因此是许多专业中心首选的初始治疗方法，而其他中心则倾向于单药治疗。总体而言，联合治疗的反应率与单药治疗相似，目前没有比较单药治疗与联合治疗的随机对照试验。

在一项回顾性研究中，236例患者中有21例（9%）采用了联合治疗。联合治疗患者的反应率与单药治疗患者无显著差异。然而，由于联合治疗可能大多用于危重患者，因此该研究无法得出联合治疗的疗效优于单药治疗的结论。

基于上述循证医学证据，2021年ASM/ISHAM/ECMM指南强烈推荐伏立康唑或两性霉素B脂质制剂作为侵袭性镰刀菌病的初始治疗。如果有其他活性抗真菌药物可用，则不应使用两性霉素B脱氧胆酸盐。因为伏立康唑和两性霉素B脂质体的治疗成功率都在50%左右，而两性霉素B脱氧胆酸盐的治疗成功率只有27%左右。对于侵袭性镰刀菌病危重患者应采取联合治疗，这是由于伏立康唑难以达到有效的谷浓度，另外，唑类和多烯类药物的MIC通常很高。只有在获得肯定的低MIC结果的情况下，才推荐降阶梯治疗（将伏立康唑和两性霉素B脂质体降阶梯为单药治疗）。

也有研究探讨了镰刀菌MIC与侵袭性镰刀菌病患者预后之间的关系^[4]。研究共入组88例患者，巴西28例，美国22例，意大利19例，西班牙11例，奥地利4例，荷兰2例，智利2例。患者中位年龄为51岁，男女性别比约为61:27。88例患者中有74例是血液系统恶性肿瘤，包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和再生障碍性贫血。8例患者有皮肤软组织损伤，4例患者有慢性器官衰竭，2例患者为实体器官移植。在不同基础疾病患者（血液系统恶性肿瘤、实体器官移植、烧伤或创伤以及慢性器官衰竭）中，播散性感染和真菌血症最多发于血液系统恶性肿瘤患者，肺炎和鼻窦炎最多见于血液系统恶性肿瘤患者，皮肤软组织感染最多见于烧伤和创伤患者，1例腹膜炎病例是慢性器官衰竭患者。在88例患者中有3种不同的镰刀菌菌群，包括茄病镰刀菌、尖孢镰刀菌和水稻恶苗镰刀菌。无论是哪种镰刀菌，两性霉素B的MIC都最低，其次是伏立康唑，再次是泊沙康唑，伊曲康唑和艾沙康唑的MIC相似。从这篇文献中可以发现，对于镰刀菌，艾沙康唑没有治疗优势，主要治疗药物还是两性霉素B和伏立康唑。伏立康唑单药治疗后的6周病死率为29%，两性霉素B脂质体治疗后6周病死率为31%，但两性霉素B脱氧胆酸盐治疗后的6周病死率高达60%（这也说明不能使用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗镰刀菌病）。两性霉素B脂质复合体治疗的6周病死率为33%。在联合治疗方面，采用两性霉素B脂质体和伏立康唑联合治疗，6周病死率为21.7%，两性霉素B脱氧胆酸盐和伏立康唑联合治疗的6周病死率高达55.6%。该研究得出的结论是，镰刀菌的MIC可能与患者预后的相关性不大，决定预后最重要的因素是患者的基础疾病，血液系统恶性肿瘤是导致患者死亡的最大危险因素。

这项研究给我们3个提示：①镰刀菌对几乎所有抗真菌药物的MIC都很高，伏立康唑和泊沙康唑的MIC高于两性霉素B脂质体，茄病镰刀菌的MIC高于尖孢镰刀菌；②尽管伏立康唑的MIC较高，但伏立康唑和两性霉素B脂质体的应答率相似；③MIC和预后相关性不大，主要与患者的基础疾病有关。

六、非免疫功能低下人群的镰刀菌病

镰刀菌病多见于血液系统恶性肿瘤或创伤/烧伤患者，但近年也有免疫正常人群镰刀菌肺病的报道。

一篇印度的文献报道了一例79岁的女性病例，反复高热、咳嗽、咳痰2个月，ALP/LDH水平升高。既往高血压、缺血性心肌病30年，胆囊切除术2年。胸部CT示双肺胸膜下间质增厚，纵隔多发肿大淋巴结。肝第Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段可见多发低密度病灶。

起初怀疑肝癌肺转移，但肝穿刺活检显示为肝间质细胞增生。支气管肺泡灌洗液镜检和培养均提示镰刀菌感染。这篇文献的结论是，非免疫功能低下老年人发生镰刀菌感染，其表现与恶性肿瘤非常相似，应做好鉴别诊断。由于镰刀菌对很多抗真菌药物都不敏感，该文献也建议采用联合治疗^[5]。

另一案例是美国缅因州69岁白人女性，职业为园丁（清理船舍鸟粪），主因咳嗽咳脓痰1个月，伴低热，偶有夜间出汗，既往慢性阻塞性肺疾病、高血压病、骨质疏松。2年前患有肺部鸟分枝杆菌感染，规律治疗18个月（乙胺丁醇、利福布汀及克拉霉素），已治愈。吸烟史35包年，戒烟10年。胸部X线片显示两肺尖斑片病灶，右肺结节，肺泡灌洗液培养出尖孢镰刀菌。口服伏立康唑治疗有效^[6]。

2020年韩国报道了一例68岁女性病例，咯血10天，伴咳嗽、咳痰。体格检查发现双侧肺区有轻微喘息，未发现皮疹或周围水肿。既往体健。胸部X线片显示双肺野多个大小不等的结节和肿块；胸部CT示几个空洞性和非空洞性肺结节和肿块，周围有模糊的磨玻璃样阴影（晕征），具有中心空泡的块体壁厚而不规则，并含有不规则的间隔状结构。对右肺上叶最大的空洞性肿块进行胸腔镜楔形切除术。组织病理学分析结果显示弥漫性坏死性肉芽肿炎症和一些真菌孢子的存在。甲胺银染色显示锐角分支的分节菌丝，初步病理诊断为坏死性肉芽肿性炎症，可能为侵袭性曲菌病所致。伏立康唑6mg/kg q12h治疗，症状及影像均未改善。培养中发现镰刀菌，治疗调整为两性霉素B，5周后患者症状及影像均好转^[7]。

七、总结

镰刀菌病好发于血液系统恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植、粒细胞缺乏、实体器官移植、创伤/烧伤患者，但免疫功能正常人群亦有偶发。临床表现有角膜炎、皮肤结节性红斑丘疹、皮肤和深部软组织坏死、肺病和鼻窦炎。HRCT显示双侧肺浸润，支气管周围实变伴支气管充气征，小气道受累，大结节实变无晕征及血管截断征。诊断血培养阳性和/或病变组织镜检及培养，菌丝有透明分隔带、呈锐角或直角分支、肾形分生孢子高度提示镰刀菌。治疗首选两性霉素B脂质体或伏立康唑，重症患者两药联合应用。不推荐使用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗，反对使用棘白菌素治疗。

参考文献

[1] Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh T J, et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the International Society for Human and Animal Mycology and the American Society for Microbiology[J]. Lancet Infect Dis, 2021, 21(8):e246-e257.

[2] Nucci M, Barreiros G, Akiti T, et al. Invasive Fusariosis in Patients with Hematologic Diseases[J]. J Fungi (Basel), 2021, 7(10):815.

[3] Sassi C, Stanzani M, Lewis RE, et al. Radiologic findings of Fusarium pneumonia in neutropenic patients[J]. Mycoses, 2017, 60(2):73-78.

[4] Nucci M, Jenks J, Thompson G R, et al. Do high MICs predict the outcome in invasive fusariosis?[J]. J Antimicrob Chemother, 2021, 76(4):1063-1069.

[5] Sreeram S, Lobo F D, Acharya V, et al. A Fortuitous Turn of Evidence in an Elderly Female - A Case of Pulmonary Fusariosis[J]. J Clin Diagn Res, 2017, 11(2):ED04-ED05.

[6] Gorman S R, Magiorakos A P, Zimmerman S K, et al. Fusarium oxysporum pneumonia in an immunocompetent host[J]. South Med J, 2006, 99(6):613-616.

[7] Chae S Y, Park H M, Oh T H, et al. Fusarium species causing invasive fungal pneumonia in an immunocompetent patient: a case report[J]. J Int Med Res, 2020, 48(12):300060520976475.

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