耐药肺炎克雷伯杆菌感染

夏杰，谢俊刚华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-01 浏览 6246 收藏

作者：夏杰，谢俊刚

单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科

【摘要】肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是肠杆菌科克雷伯杆菌属的一种细菌，易引起机会性感染，包括尿路感染、呼吸道感染、血液感染及化脓性肝脓肿等，是重要的机会性和医源性感染病原体。近年来，KP临床分离率逐渐提高，在呼吸道、尿液、血液3类常见的临床标本中的分离率均居前3位[1]。随着抗生素在临床上的广泛应用，KP的耐药问题日益严重，出现了对多种抗菌药物耐药的菌株，耐碳青霉烯类KP（carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae，CR-KP）在临床检出率上升明显，全国细菌耐药网的监测数据显示，CR-KP检出率由2014年的6.4%上升至2019年的10.9%[1]。耐药肺炎克雷伯杆菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题。

一、病原学特点

KP是由Edwin Klebs在1875年首次在一例肺炎患者的气道分泌物中分离得到，后于1882年由Friedlander首次描述^[2]。KP具有薄肽聚糖层、厚外膜和较厚的荚膜，多数有菌毛，无芽孢和鞭毛，分为经典KP（classic Klebsiella pneumoniae，cKP）和高毒力KP（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP）。cKP是院内获得性感染的常见致病菌，呈现多重耐药，多见于老年、营养不良、慢性酒精中毒、慢阻肺和全身衰竭患者，机械通气是其重要危险因素。hvKP临床致病力更强，不仅可以导致免疫功能低下患者感染，还可引起社区性感染，常见于免疫功能正常的年轻个体，是导致化脓性肝脓肿的主要病因，大部分hvKP耐药率较低^[3]。

二、病因和发病机制

KP在人体中常定植在各种黏膜表面，包括上呼吸道和肠道。研究表明，KP感染时胃肠道定植菌的血清型和致病菌相似，基因测序揭示大部分克雷伯菌感染都源自其自身的定植菌。从定植到感染，与细菌致病性、宿主免疫状态、外部因素等多方面因素有关^[4]。

多种致病性因子已被证明可协助KP的传播和发病，包括荚膜、脂多糖、黏附素、铁载体等^[5]。荚膜是由被称为K抗原的特异性荚膜多糖组成，通过抑制免疫细胞吞噬作用、抑制树突细胞的成熟、抵抗抗菌肽和补体来逃避宿主防御。脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分，具有抗吞噬、抗血清杀菌作用，可引起发热反应及白细胞反应。黏附素是KP定植的重要因素，KP通过菌毛引导细菌与宿主细胞或非生物表面（如医疗设备）结合，形成生物膜，与KP在人体及医疗设备定植有关。还有一些尚未被彻底研究的毒力因子，如外膜蛋白、孔蛋白和尿囊素代谢等，可能共同参与KP的感染过程。

宿主免疫状态受损是引起KP感染的内源性因素，糖尿病、恶性肿瘤、肝胆系统疾病、慢阻肺、肾衰竭、营养状况均是感染的危险因素^[6]。KP感染的外部因素包括长期使用糖皮质激素和抗生素、移植、血液透析、住院、ICU住院、有创医疗操作，一些操作破坏了黏膜屏障导致细菌易位，如留置导尿管，有些可能直接将病原体带入体内，如气管插管。另外，年龄也是KP感染的危险因素，研究显示，中位年龄在60岁以上的患者中，约17.4%的社区获得性肺炎和6.5%～11.6%医院获得性肺炎都是KP感染所致，也与老年患者基础疾病较多有关^[7]。

三、临床表现

KP的主要的感染类型包括肺炎（社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎）、肝脓肿、泌尿系统感染、伤口感染、血流感染及导管相关感染等。肺炎克雷伯杆菌肺炎表现为急性起病，部分患者有上呼吸道感染前驱症状，主要表现为高热、寒战、咳嗽、咳痰和呼吸困难等，痰液由血液和黏液混合，呈现“砖红色胶冻样痰”，为本病的特征。当病变累及胸膜、心包时，可引起渗出性或脓性积液，如果慢性感染或急性感染迁延至慢性会表现为支气管扩张、肺脓肿和肺纤维化。KP已经成为全球社区获得性肝脓肿的主要病原菌。有报道显示，引起化脓性肝脓肿的病原体90.9％是hvKP^[3]，可合并或无有肝胆道和结肠疾病史，更常见于糖尿病患者。KP能够经过血源途径播散到肺、眼、脑、中枢神经系统和筋膜等处形成侵袭性综合征，发病率和死亡率高。KP还可引起婴儿肠炎、脑膜炎、腹膜炎、外伤感染和成人医源性尿道感染。KP局部感染严重时可导致KP播散入血液引起菌血症，是医院内和社区性菌血症的第二大致病菌，死亡率高达27.4％～37.0％^[8]。

四、耐药机制

KP可通过多种机制对抗生素产生耐药，包括产β-内酰胺酶、外膜孔蛋白缺失、药物作用靶位的改变、生物膜形成、主动外排泵系统的亢进作用等；同时，抗菌药物耐药基因借助质粒、转座子、整合子的播散也是耐药菌株临床加剧的重要原因。

1. β-内酰胺酶

β-内酰胺酶种类繁多，最主要的分类方法有两种：根据活性基团分为丝氨酸酶（A、C、D类酶）和金属酶（B类酶）（Ambler分类法）；另外，按照β-内酰胺酶的底物等特征可以将其分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC）和碳青霉烯酶等（Bush分类法）^[9]。

A类酶包括碳青霉烯酶、ESBLs。B类β-内酰胺酶又称为金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase，MBL），此类酶可以水解除氨曲南之外的所有β-内酰胺类抗生素，如青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类等。C类酶也可称为AmpC酶，克拉维酸对其活性几乎没有抑制作用。D类酶也被称为OXA酶，对所有的β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类）、氨基糖苷类、氯霉素、氨曲南、头孢菌素均产生耐药。

ESBLs和AmpC酶是KP对β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因。ESBLs可以很好地抑制青霉素、头孢菌素以及氨曲南的活性，但不能水解碳青霉烯类抗生素。AmpC酶对一、二、三代头孢菌素水解能力较强，对四代头孢、碳青霉烯类水解能力弱^[10]。

KP对碳青霉烯类耐药的机制主要是产碳青霉烯酶，碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。KPC酶是KP中流行最广泛的碳青霉烯酶，其编码的基因大都位于可转移元件如质粒或转座子上，可在不同菌种菌属间相互传播。除了能灭活所有β-内酰胺抗生素外，还对常见的β-内酰胺酶抑制剂具有耐药性，但能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦等新的β-内酰胺酶抑制剂灭活或抑制。NDM是肠杆菌科细菌中最常见的金属酶，金属酶不水解氨曲南，药敏结果显示氨曲南敏感，其他β-内酰胺类抗生素大多耐药，往往提示产金属酶，其活性不能被阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦灭活或抑制。属于Ambler B类碳青霉烯酶。OXA-48属于D类酶，常表现为对碳青霉烯类抗生素低水平耐药，而对三代、四代头孢菌素敏感，其酶活性能被阿维巴坦抑制，但不能被法硼巴坦、雷利巴坦抑制。

2. 孔蛋白

革兰氏阴性菌的细胞膜外膜上存在的孔通道蛋白作为跨膜转运的载体，协助细菌进行物质交换，协助抗生素更好地进入周质中，维持抗生素的浓度，发挥杀菌作用。外膜孔道蛋白缺失或表达降低，导致抗菌药物不能透过细胞膜进入细菌内^[11]。

3. 细菌生物膜

细菌生物膜由细菌自身产生的水、多糖、核酸、蛋白质组成的细胞外聚合物基质为主体，微生物嵌入基质。生物被膜内的多糖基质可阻止各种抗菌药物、蛋白酶、补体等进入菌体，并协助β-内酰胺酶破坏抗菌药物分子，使细菌耐药性增强^[12]。

4. 外排泵

细菌的外排泵是在各种细菌中普遍存在的膜蛋白，可以从细菌细胞内向外界环境中输出各种各样的物质，编码外排泵的基因过度表达可导致抗菌药物清除增加^[13]。

肺炎克雷伯耐药菌的耐药机制比较复杂，是由多种因素共同引起^[14]。β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要是产生β-内酰胺酶，也可以在不携带碳青霉烯酶基因的情况下对碳青霉烯类抗生素耐药，主要机制有孔蛋白丢失、外排泵增加和ESBL、AmpC等β-内酰胺酶的过度产生。对替加环素、喹诺类、氨基糖苷类、黏菌素抗生素耐药机制包括靶点基因突变，外排泵过表达和孔蛋白基因转录减低导致细胞通透性变化及突变基因编码酶对药物的各种修饰^[15]。

五、治疗

1. 治疗原则

无菌标本分离到耐药KP，多为致病菌，非无菌体液分离到耐药KP需区分定植还是感染，如为血流感染，应积极寻找并处理感染源。选择治疗药物及方案时要重视细菌药敏试验的作用，抗感染治疗包括单药治疗和联合治疗，由于耐药KP有效治疗药物有限，应尽可能根据药敏结果结合感染部位选择抗菌治疗方案。血液、神经系统、多处感染、重症患者常需联合使用抗菌药物，疗程一般较长。

2. 抗感染方案

（1）常用耐药KP感染治疗的主要抗菌药物^[16,17]：

β-内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂

目前对产ESBLs菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，可作为轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数：对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林克拉维酸。CR-KP对绝大部分β-内酰胺类抗生素（包括β-内酰胺酶抑制剂）耐药，头孢他啶/阿维巴坦为目前国内唯一上市的新型β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，对存在ESBLs、KPC、AmpC及OXA-48酶的KP感染均有一定的抑制作用。

碳青霉烯类

对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是产ESBLs菌株重症感染（重症脓毒症或脓毒性休克）患者的首选。对碳青霉烯类抗生素MIC≤8 mg/L的CR-KP感染可通过加大剂量（如美罗培南2 g q8h）并延长静脉滴注时间至4 h，可使血药浓度高于MIC的时间延长，取得一定的临床疗效，可作为联合方案使用。

替加环素

产ESBLs菌株包括CR-KP对其敏感性高，可用于确诊或高度怀疑CR-KP所致的HAP（包括VAP），皮肤软组织感染和腹腔感染。一般推荐两药或三药联合。在尿液及血液中浓度低，不适合用于尿路和血流感染的治疗。

多黏菌素

对产ESBLs菌株有很高的敏感性，但不常规用于产ESBLs菌株感染的治疗，少数产ESBLs菌株同时存在外膜膜孔蛋白的丢失时，表现为碳青霉烯类抗生素耐药，可使用该类药物进行治疗。主要用于CR-KP不同部位感染的治疗，不推荐单独应用。部分患者可在静脉给药的同时脑室内给药治疗中枢神经系统CR-KP感染和雾化吸入治疗CR-KP肺炎。

喹诺酮类和氨基糖苷类

不适用于产ESBLs菌株的经验性治疗，可作为产ESBLs菌株重症感染的联合用药。体外敏感时，喹诺酮类可用于轻中度尿路感染和腹腔感染。CR-KP对喹诺酮类高度耐药，对氨基糖苷类耐药性不一，氨基糖苷类可以联合其他抗菌药物治疗CR-KP引起的重症感染。

磷霉素

体外药敏试验显示其对产ESBLs敏感，尿液浓度高，主要适用于非复杂性尿路感染，对于其他系统产ESBLs菌株引起的感染也有一定疗效，但不作为首选。其对CR-KP菌株也有一定抗菌活性，联合其他抗菌药物可用于CR-KP所致的肺部感染、腹腔感染、血流感染等治疗。

半合成四环素类

体外药敏试验显示CR-KP菌株对其有一定的敏感性，米诺环素国内为口服制剂，在中枢神经系统感染时药物在脑脊液中可达较高浓度，多西环素适用于治疗尿路感染。

（2）用药选择

临床治疗多重耐药菌株引起的感染时，需要结合体外药物敏感试验及流行病学数据、感染部位、严重程度等综合判断合理选择抗菌药物。

对于产ESBLs的KP感染

轻中度感染可结合药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，对于重症感染的患者或者其他药物初始治疗效不佳时宜选用碳青霉烯类抗生素。大多数患者仅需单药治疗，仅少数严重感染患者尤其存在合并非发酵菌感染危险因素者可联合用药，如碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦联合喹诺酮类或氨基糖苷等抗菌药物。

CR-KP感染

现有临床研究表明，除头孢他啶/阿维巴坦外，有效的抗菌药物联合是治疗CR-KP感染的重要手段。目前对于CR-KP感染常推荐多黏菌素、替加环素、碳青霉烯类为主的联合方案，包括：①替加环素与多黏菌素、碳青霉烯类、磷霉素、氨基糖苷类、氨曲南联合；②多黏菌素与替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素；③碳青霉烯类（MIC≤8 mg/L）与多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类、喹诺酮类联合；④三药联合：替加环素与多黏菌素及碳青霉烯类（MIC≤8 mg/L）联合；⑤其他：氨曲南与头孢他啶/阿维巴坦联合、磷霉素与氨基糖苷类联合。

3. 预防传播

耐药KP更常见于院内获得，对住院患者高风险人群及和感染者密接人群及时识别感染患者并遵循标准预防措施进行接触防护，从源头控制KP传播至关重要。重视医护人员手消毒，KP可定植于患者及医疗物品表面，洗手是预防病原体传播最关键和最实用的措施。尽量避免或减少侵入性手术及留置操作（包括中心静脉导管、尿管、气管插管），对留置管道的患者尽可能缩短留置时间。对于置管患者，在病情变化时应及时识别KP感染的可能，包括尽早筛查置管部位的病原体。对MDR-KP应采取接触隔离，已知有MDR-KP的科室医院转入的患者，在监测结果尚未确定前也应做好高风险患者的接触预防措施。

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