苏欣教授：侵袭性肺曲霉病易感人群再认识

苏欣南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科发布于2023-07-20 浏览 4589 收藏

作者：苏欣

单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科

【摘要】侵袭性肺曲霉病（IPA）不仅好发于血液系统恶性肿瘤、粒缺、器官移植等严重免疫缺陷人群，也常常发生在慢阻肺和糖尿病等非粒缺非严重免疫缺陷人群中。实际上，由于这些人群数量庞大，发生IPA的临床病例数已经远超于传统认识的高危人群中发生的IPA病例数，需要临床医生警惕并加强认识。近年研究发现，重症病毒性肺炎患者也是IPA的高发人群。本文将就慢阻肺和重症流感相关IPA的发病机制、流行病学、临床表现、实验室检测方法和诊断策略等方面进行阐述。

一、慢阻肺合并侵袭性肺曲霉病

侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一种严重的肺部感染性疾病，病死率高。近期发现，慢性阻塞性肺病（慢阻肺）也是IPA的常见危险因素。2011年的一篇文献报道，慢阻肺合并IPA的死亡率高达50%，重要原因是诊断及治疗的延迟。现将慢阻肺合并IPA的发病机制、临床表现、实验室诊断方法和诊治策略做一综述。

1. 慢阻肺合并IPA的发病机制

尽管正常人体每日也会吸入少量曲霉孢子，但很少发生曲霉感染。这是因为免疫正常个体可通过气道分泌物、气道纤毛活动、呼吸道免疫细胞吞噬等作用及时清除吸入的孢子。但慢阻肺患者气道上皮纤毛数量减少，纤毛运动能力减弱等导致气道防御和清除曲霉孢子的能力降低，有利于曲霉孢子定植。慢阻肺患者气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞等细胞的曲霉模式识别受体，如Toll样受体，Dectin-1等受体的数量或功能不足，肺泡巨噬细胞本身数量减少或功能下降及一些免疫蛋白分泌不足等降低了患者对曲霉孢子的识别和清除能力，使该类患者对曲霉易感性增加。

正五聚蛋白3（PTX3）是一种炎症急性期反应蛋白，主要由内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等合成及释放，是一种可溶性曲霉模式识别受体，可识别并发挥调理吞噬曲霉孢子的作用。笔者前期一项关于慢阻肺人群的研究发现，PTX3基因rs1860480位点AA基因型的患者PTX3表达水平相对不足，导致这部分慢阻肺人群IPA的患病比例明显升高。笔者另一项研究发现，NLRP3等炎症小体的某些特定基因型也与肺曲霉感染的易感性增加有关。

慢阻肺患者口服或静脉使用糖皮质激素也是IPA的重要危险因素。营养不良、肺功能差、反复住院、广谱抗菌药物使用、急性加重期入住ICU及机械通气等措施也增加了罹患IPA的风险。由此可见，多种危险因素共同作用，导致慢阻肺患者易发生IPA。

2. 慢阻肺合并IPA的危险因素评估

早期识别高危因素有助于临床医生及时启动IPA相关检查，有利于早期诊断及治疗。尽管我们目前已经认识到一些慢阻肺合并IPA的危险因素，这些危险因素的权重研究鲜见报道。笔者团队根据近几年慢阻肺急性加重入院的患者临床数据筛选曲霉易感因素发现，在慢阻肺急性加重住院患者中，合并IPA患者90 d死亡率为32.5%，而同期其他慢阻肺急性加重患者入院后90 d死亡率为5.5%。进一步分析发现，按照权重排列风险因素包括：①入院前3个月内口服或静脉使用激素（泼尼松）＞265 mg；②肺功能重度减退（GOLD 3级或4级）；③血清白蛋白<30 g/L；④过去1年因为慢阻肺急性加重入院2次及以上；⑤入院前1个月内静脉应用广谱抗菌药物10 d以上。

3. 慢阻肺合并IPA的临床、影像特点及实验室检查手段

慢阻肺合并IPA临床表现包括咳嗽、咳痰、气喘加重等，与慢阻肺急性加重症状很相似，这给临床早期识别IPA带来巨大挑战。在临床实践中，临床医生往往在慢阻肺患者呼吸道标本中检测出曲霉或血GM试验阳性时才开始考虑肺曲霉感染。对于那些合并发热、严重呼吸困难，经充分抗菌药物、激素和支气管舒张剂等治疗后临床症状及肺部影像学无好转的慢阻肺急性加重患者，需要及时进行IPA相关检查。

胸部CT检查对于发现病变范围、大小、预判可能的病原体乃至治疗转归都有重要临床价值。但是，慢阻肺合并曲霉感染影像学表现常不典型，很少出现粒缺合并IPA患者胸部CT的典型改变，包括晕轮征或空气新月征。因此，影像学早期诊断慢阻肺合并IPA难度大。研究发现，慢阻肺合并IPA常见影像学表现为沿气道分布的肺部浸润影、实变影、结节影，伴或不伴空洞和胸腔积液。

临床微生物实验室检查对于提高IPA诊断的可靠性不可或缺。呼吸道标本涂片染色镜检可明显缩短检测时间。呼吸道标本培养对慢阻肺合并IPA诊断的敏感性不高。Denning教授等撰文指出，在住院的慢阻肺患者中，有1.3%～3.9%发生呼吸道标本培养阳性的IPA，但考虑慢阻肺患者呼吸道标本曲霉培养阳性率低，因此，发生IPA的实际比例被明显低估。另一方面，在慢阻肺急性加重入院人群中，痰培养出曲霉阳性还需要鉴别是感染还是定植。我们研究了痰培养曲霉阳性的慢阻肺急性加重入院人群的最终诊断，有80%的患者诊断为IPA，其余20%为定植。就临床特征而言，IPA组发热症状更多，具有多种新发的影像学改变。在实验室检查方面，IPA组炎性指标更高。

外周血半乳甘露聚糖检测（GM试验）简单易行，对曲霉特异性高，但在慢阻肺等非粒缺人群中敏感性较低。笔者团队前期研究也证实，慢阻肺等非粒缺IPA人群外周血GM试验阳性率不足40%，而支气管肺泡灌洗液（BALF）GM试验敏感性可达76%左右。目前权威指南已推荐行BALF GM试验以提高检出率。另外，曲霉特异性IgG抗体检测在非粒缺患者肺曲霉病中的诊断价值取得了可喜的研究进展。笔者前期研究数据显示，曲霉特异IgG抗体检测对病程超过2周的非粒缺IPA诊断具有较好的临床应用价值。

病原核酸检测技术在诊断IPA中已经取得了突破性进展，并得到指南明确的推荐。自2019年以来，ATS和EORTC/MSG等多个国际学会的指南已经推荐外周血或BALF PCR用于严重免疫缺陷患者IPA的诊断。而对于慢阻肺及其他非严重免疫缺陷患者，这一方法的临床价值仍需进一步开展临床研究。另外，利用高通量二代测序方法（mNGS）检测临床标本（痰、BALF、血液或脑脊液）中的曲霉也成为临床选择之一。当然，在改进mNGS检测方法、提高诊断的敏感性和特异性等方面，仍需持续进行探索和临床研究。

通过经气管镜活检或经皮肺穿刺取得病变组织进行病理检查，可达到确诊IPA的目的。有数据显示，不同研究报道的组织病理检查诊断IPA的敏感性差异很大，从20%到80%不等，这与临床医师的经验有关。荧光染色或组织PCR可以提高病理确诊率。进行气管镜或经皮肺穿刺操作前，需要认真评估患者的获益与风险。

4. 慢阻肺合并IPA的治疗时机

研究显示，及时恰当的抗真菌治疗可降低60%～90%侵袭性真菌病的死亡率。而IPA患者治疗每延迟1天，将增加1.28 d的住院日及3.5%的治疗费用。对于有IPA高危因素的慢阻肺患者进行预防性抗真菌治疗能否获益尚无结论。对于有相应临床表现、CT提示曲霉感染可能（如结节影、斑片影、空洞）的慢阻肺患者，如果经充分抗菌药物治疗后症状无改善且病变无吸收，需要尽快行下呼吸道标本真菌镜检、培养，血或BALF GM试验、曲霉抗体检测及核酸检测等。结果阳性即可抢先抗真菌治疗。如果慢阻肺急性加重患者具有典型的IPA临床和影像学表现，常规治疗无效，且病情危重，不能等待相关微生物学检查时，有丰富经验的临床医师也可启动经验性抗曲霉治疗，在治疗的同时进行检查。

综上所述，临床医生应充分认识慢阻肺合并IPA的重要性，充分应用新的诊断方法，早诊断，早治疗。这对于降低患者死亡率、缩短住院日、减少医疗费用及合理应用抗菌药物都具有重要意义。早期危险因素评估，快速而准确的曲霉病原学检测，是今后实现精准治疗所需研究的重点。

二、流感相关侵袭性肺曲霉病（IAPA）

重症流感已被多项研究证实为IPA的一个独立危险因素，44%～65%的重症流感合并IAPA患者并不具备任何既往诊断标准中列举的IPA典型宿主因素，这给临床早期诊断和治疗带来了极大的挑战。研究显示，重症监护病房（ICU）中IAPA的总死亡率高达45%～61%。亚组分析表明，无传统危险因素IAPA患者的死亡率与有传统危险因素的患者相当。此外，非粒缺IPA患者中较为常见的一种类型——侵袭性支气管曲霉病（ITBA）的早期诊断率低。因此，IAPA早期诊断具有迫切的临床需求，诊断与治疗的延迟是导致高死亡率的重要原因。

1. 真菌学检测

血清GM试验在IAPA患者中仍可以作为初始筛查手段。需要强调的是，血清GM试验阴性不能排除曲霉感染。对于连续多次血清GM试验阴性，但仍怀疑IPA的患者应尽早行支气管镜检查。高达25%的IAPA表现为曲霉性支气管炎。研究结果显示，与非ITBA组相比，ITBA组第30天和第90天死亡率均显著增加。气管或支气管壁存在散在溃疡/斑块状病变或广泛的膜覆盖于黏膜表面，是发现ITBA的重要征象。支气管镜检查的优势之一在于可直视气管与支气管，观察是否存在黏膜病变，并对可疑病变部位进行活检以取得组织病理学依据。

支气管镜的另一优势在于可同时取BALF行GM试验及核酸检测。BALF GM试验结果阳性高度提示IPA。多项研究结果显示，BALF GM试验具有更佳的诊断效能，尤其对于非粒缺合并IPA患者，无论是以0.5还是1.0作为阈值，其敏感性均显著优于血清GM试验，而特异性相近。据研究报道，BALF GM试验的最佳阳性阈值在0.5～3.0之间，这可能与研究人群、标本获取手段以及检测方法有关。就IAPA人群而言，采用1.0作为阈值具有良好的敏感性和特异性。

2019年美国胸科学会临床实践指南首次将外周血和BALF标本曲霉PCR作为严重免疫缺陷患者的诊断方法之一，并指出PCR具有便捷、快速以及高灵敏度等特点。Imbert等研究发现，在行抗真菌治疗14～20 d后复测PCR仍呈阳性者，与治疗第30天和90天的预后不良相关，以150拷贝数/ml为PCR诊断阈值时，能够预测患者第90天的死亡率。当拷贝数<150拷贝数/ml时患者死亡率为15.8%，而高于该阈值的患者死亡率可高达73.2%。Buchheidt等的研究同样证实，在IPA治疗期间进行实时PCR监测组患者的30 d内生存率较高。

相较于血清标本，血浆标本不仅能依旧保持操作简便性与低污染风险，还具有更高的敏感性与更短的检测周期。在BALF与血标本选择方面，目前研究显示前者检验效能更佳。对于血标本而言，与未接受抗真菌预防患者相比，已行抗真菌治疗患者PCR的阳性率可明显降低。但未观测到BALF标本诊断性能的明显下降。PCR检测手段可能更适合用于高危人群拟行抗真菌治疗前的筛查。一项Meta分析研究结果显示，PCR阴性结果可在较大程度上排除IPA可能。PCR联合GM试验可提高诊断的敏感性且不会导致特异性的下降。

mNGS技术具有无偏性的病原体覆盖能力，并可同样提供病原鉴定分型，还有检测耐药基因和毒力因子分析的潜在能力。目前，mNGS可在24 h内报告结果，这一点有利于重症流感患者混合感染的病原诊断。mNGS诊断IPA的最佳标本仍为BALF，此外，血清或气道分泌物也可用于检测。

侧流层析装置（LFD）目前已在临床中用于曲霉检测，是一种新型、快速的单样本诊断方法。研究结果显示，BALF样本LFD检测在ICU患者并发IPA中诊断效能良好，敏感性与特异性分别为80%和81%，阴性预测值可高达96%。

2. IAPA诊断新标准

2020年发表的一项由29名国际专家组成的团队，从四个方面（包括共识定义的入选标准、宿主因素、临床特征和真菌学证据）对IAPA进行阐释。IAPA包括了一种特殊类型，即曲霉性气管支气管炎（指支气管镜直视下见气管和/或支气管溃疡或斑块或结节、假膜）。

IAPA诊断标准除了以组织病理学作为确诊依据之外，认为对气管支气管炎患者，假膜脱落处的菌丝成分提示曲霉，以及通过培养或PCR鉴定出的曲霉，也可以作出确诊诊断。在临床诊断IAPA方面，非气管支气管炎患者在满足有肺浸润影像学征象的条件下，可将血清和/或BALF GM试验阳性，或者BALF培养阳性作为真菌学证据，而气管支气管炎患者可不需要以存在肺部浸润影作为前提。对于存在支气管内斑块或肺部浸润的患者，气管抽吸物培养阳性同样可被认为是支持临床诊断IAPA的真菌学证据。

笔者认为，将曲霉PCR检测作为真菌学证据的辅助检查对于早期识别与鉴别诊断IPA具有重要价值。对于早期怀疑而尚未使用抗真菌治疗的IPA患者，连续3天的血清GM试验监测，联合血清PCR的筛查可以增加诊断的准确性。对于两者均阴性者，则有更大把握排除流感合并IPA。此外，对于ICU中怀疑IAPA的病例，其他非侵袭性手段均无阳性结果时，可尽早地实行支气管镜镜检并取得BALF标本完善GM及PCR检测。

三、总结

对于IPA高危人群的认识在不断扩展和加深。除了本文重点介绍的慢阻肺和重症流感以外，重症新冠肺炎患者也容易合并IPA，已经有不少关于COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19-associated pulmonary aspergillosis, CAPA）的病例报道。临床诊治在很大程度上借鉴了IAPA的经验和方法。还有研究发现，某些新发现的免疫缺陷也易感IPA。因此，临床医生对于IPA高危人群的定义应秉持开放的态度，对于疑似非粒缺IPA的患者而言，不必拘泥于现有指南所规定的宿主因素。在诊断有疑问时，临床医生可以积极应用多种临床微生物检测、新型分子生物学方法和病理方法进行确定诊断。

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作者简介

苏欣

主任医师，教授
南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科常务副主任
南京大学、南京医科大学博士研究生导师
中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长
中国医师协会呼吸医师分会委员
中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学分会常委
江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员暨感染学组组长
江苏省医师协会呼吸医师分会副会长暨感染学组组长
先后主持国家自然科学基金面上项目5项
在CID和CMI等杂志发表SCI论文50余篇
执笔参与编写《中国社区获得性肺炎指南》《中国医院获得性肺炎指南》等指南和专家共识10余部
担任The Lancet Infectious Diseases、AJRCCM等杂志审稿专家
荣获第三届“中国优秀中青年呼吸医师奖”

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