对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药的肺诺卡菌病一例

杨柳婷，施熠炜山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科发布于2023-12-22 浏览 1573 收藏

作者：杨柳婷，施熠炜

单位：山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科

一、临床资料

一般情况

患者，女性，40岁，职工，已婚。主因“间断咳嗽、咳痰半年，加重伴发热2月余”于2020年4月22日入院。

现病史

患者半年前因“成人Still病”开始口服激素（醋酸泼尼松片20 mg qd）及环孢素（50 mg bid）治疗，用药期间患者出现咳嗽、咳痰症状，黄白色黏痰，量不多，不易咳出，无胸闷、气短、胸痛、咯血等不适，就诊于北京某医院，完善胸部CT示“双肺多发肿块影及结节影，部分内伴空洞”，该院考虑真菌感染，予口服伏立康唑治疗1周。用药后患者咳嗽、咳痰症状一度缓解。自2020年2月开始，患者咳嗽、咳痰加重，间断出现发热，体温最高可达40℃，伴有畏寒，无寒战、呼吸困难等其他症状，调整激素为早晚各一次（醋酸泼尼松片10 mg/次），但患者体温控制较差，于3月15日（图1）及4月20日（图2）复查胸部CT检查，提示双肺多发肿块影及结节影，部分内伴空洞形成，病灶有增大、增多趋势。为求进一步诊治收入我院。

图1 患者胸部CT（2020-03-15）

图2 患者胸部CT（2020-04-20）

既往史

患者于2019年9月因发热、咽痛、关节痛，伴皮疹，诊断为成人Still病，予激素治疗。2个月后上述症状间断出现，伴肝功能明显异常、胆红素升高、血三系下降，考虑成人Still病、继发噬血综合征、肝功能衰竭，予口服激素（醋酸泼尼松片20 mg qd）及环孢素（50 mg bid）、保肝等治疗。

入院查体

体温36.1℃，脉搏105次/min，呼吸23次/min，血压130/88 mmHg；鼻导管吸氧2 L/min，经皮血氧饱和度90%左右；满月脸，口唇略发绀，颈部可见一疖结样皮疹；听诊双肺呼吸音粗，双肺未闻及干/湿啰音；心脏查体无异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；右小腿伸侧可见皮肤破溃结痂，大小约2 cm×4 cm；四肢纤细，双下肢无水肿。

辅助检查

胸部CT（2020-03-17）：双肺多发肿块影及结节影，较大者大小约为3.7 cm×2.7 cm，部分内伴空洞。胸部CT（2020-04-20）示：双肺多发肿块影及结节影，较大者大小约为9.68 cm×5.4 cm，部分内伴空洞，与前片对比，病灶明显增大、增多；心包少量积液。

二、诊疗经过

化验指标

血气分析（鼻导管吸氧2 L/min）：pH 7.51，PaCO2 33 mmHg，PaO2 79.8 mmHg，Na+ 127 mmol/L。
血细胞分析：WBC 10.5×109/L，NEU% 80%，LYM 0.69×109/L。
pro-BNP 740.45 pg/ml。

感染相关指标

ESR 125 mm/h，CRP>6 mg/L，PCT 0.699 ng/ml，IL-6 115.08 pg/ml。

自身免疫性疾病相关指标

轻链KAPPA 1.14 g/L，轻链LAMBDA 0.38 g/L，IgA 0.76 g/L，IgG 5.01 g/L，IgM 0.19 g/L。
IL-10 11.63 pg/ml。
淋巴细胞亚群：淋巴细胞4.36%，T淋巴细胞91.19%，CD4+T淋巴细胞18.56%，CD8+T淋巴细胞 70.09%，B淋巴细胞0.25％，NK细胞6.75%，CD4+/CD8+ 0.26。淋巴细胞501个/µL，T淋巴细胞457个/µL，CD4+T淋巴细胞93个/µL，CD8+T淋巴细胞351个/µL，B淋巴细胞 1个/µL，NK细胞35个/µL。

支气管镜检查

镜下所见：气管隆突锐利，左主支气管开口处可见黏性分泌物附着于管壁，充分吸引后见黏膜充血水肿。右主支气管及其右肺中叶可见黏性分泌物附着于管壁，充分吸引后见黏膜充血水肿。余肺各叶段、亚段支气管管腔开口通畅，黏膜轻度充血水肿。于右肺中叶行支气管肺泡灌洗，注入0.9%氯化钠液40 ml，回收淡黄色略浑浊肺泡灌洗液约20 ml。灌洗液分送培养+药敏、找真菌、找结核菌、mNGS、找癌细胞等。

治疗措施

入住风湿免疫科后给予头孢哌酮他唑巴坦2 g q8h、左氧氟沙星0.4 g qd、伏立康唑0.2 g q12h抗感染治疗，患者临床表现无明显变化，遂于4月24日下午转入呼吸与危重症医学科进一步诊治。转入我科后综合评估病情，考虑真菌感染可能性小，特殊病原体感染可能性大，停用伏立康唑，给予口服甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）2片 q8h。

转入我科第2天晨，患者体温高达39.4℃，脉搏145次/min，呼吸36次/min，血压73/34 mmHg，鼻导管吸氧2 L/min，经皮血氧饱和度90%左右，神志清，精神差，追问患者，其诉前1日因转科忘记服用激素。

复查血细胞分析：NEU% 89.2%，LYM 0.5×109/L，RBC 2.97×1012/L，Hb 90 g/L，HCT 26.9%；IL-6 5000 pg/ml。肝功能：白蛋白26.6 g/L。心肌酶：乳酸脱氢酶537 U/L。超敏CRP 198.47 mg/L。当时立即予静点甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg、补液、去甲肾上腺素维持血压，1天后减停血管活性药物。

治疗效果

转入我科1周后，复查胸部CT示肺部病灶较前进一步进展（图3）。患者右小腿皮肤破溃范围扩大至4 cm×7 cm，周围红肿约6 cm×10 cm，肉芽组织不新鲜，有少许分泌物（图4）。此时痰、肺泡灌洗液（BALF）培养及mNGS结果回报均为鼻疽诺卡菌（序列数44783）、金黄色葡萄球菌（序列数187），对TMP-SMX耐药，对美罗培南、利奈唑胺敏感。根据药敏结果换用美罗培南联合利奈唑胺继续抗感染治疗。右小腿皮肤破溃处请中医科会诊后给予中药化腐清创术、去腐生肌膏外用。

图3 患者转入我科1周后复查胸部CT

图4 患者右小腿皮肤破溃

病情变化

用药过程中发现患者血小板明显下降、中度贫血，考虑利奈唑胺引起，给予输血（5月10日及16日均输注浓红2 U）、停用利奈唑胺，治疗方案调整为阿米卡星联合美罗培南静点。患者血细胞分析见表1。

表1 血细胞分析

调整后治疗效果

于5月18日复查PCT 0.153 ng/ml；pro-BNP 276.93 pg/ml。复查胸部CT：双肺多发斑片影、结节影及团块影，部分伴空洞，与前片对比部分病灶有所减小（图5）。患者咳嗽、咳痰症状较前明显缓解，体温正常，鼻导管吸氧1 L/min，经皮血氧饱和度95%以上。右小腿皮肤破溃范围明显减小（图6），大部分愈合。患者于5月19日出院，院外嘱其口服利奈唑胺片、环丙沙星片。出院1个月后随访，患者无明显咳嗽、咳痰症状，复查胸部CT示两肺病灶明显吸收（图7）。

图5 复查胸部CT（2020-05-18）

图6 患者右小腿皮肤破溃范围明显减小

图7 出院后复查胸部CT

三、讨论

诺卡氏菌是放线菌目需氧革兰氏阳性杆状菌，弱耐酸细菌，主要分布于土壤和动物组织中[1]。虽然诺卡氏菌感染偶尔发生在健康人中，但它更常发生在因恶性肿瘤、糖尿病和获得性免疫缺陷综合征所致的细胞免疫受损患者中，类固醇和免疫抑制剂治疗是该病的已知危险因素[2]。文献报道肺诺卡菌病患者的1年生存率为55.4%，使用免疫抑制剂患者生存率更低（41.7% vs 59.7%）[3]。由于免疫缺陷患者的高发病率，以及细菌鉴定技术的改进，该病发病率不断上升。大多数患者年龄在60～80岁之间[4]，男性患者的发病率是女性的3倍[5]。肺通常是诺卡菌最常见的感染部位，占40%～70%[6]，一般表现为急性或亚急性化脓性肺炎[1]，患者会出现发热、寒战、呼吸困难、咳嗽、咯血等症状。皮肤受累亦常见[7]，人类感染诺卡菌主要是通过皮肤或吸入引起。诺卡菌还可能通过血液转移至远处的器官，尤其是脑，然后是肾、关节、骨骼和眼睛[5]。该患者在确诊后完善头颅CT检查，未见明显异常。

革兰染色是快速诊断诺卡菌感染的方法之一。由于诺卡菌相对惰性的代谢和缓慢的生长速度[8]，培养鉴定所需时间相对较长，痰培养成功率为10%～70%[9]。诺卡菌种类较多，因此很难对其进行完全准确的鉴定[10]。近年来，分子方法，如核酸杂交技术、限制性片段长度多态性和基因测序（mNGS），已成为许多研究和临床实验室鉴定和/或分类诺卡菌的可行方法[11]。胸部CT表现为典型的多发性肿块影、浸润及空洞形成[12]。主要鉴别诊断包括侵袭性真菌病、韦格纳肉芽肿、恶性肿瘤、ANCA相关性血管炎和肺结核的肺泡出血[13]。本例患者初期被误诊为真菌感染，贻误了最佳治疗时机。

诺卡菌对不同菌种的药敏性不同，TMP-SMX是首选药物。TMP–SMZ耐药性也被确定为肺诺卡菌病总体死亡率的独立和重要危险因素[14]。阿米卡星、亚胺培南、第三代头孢菌素、米诺环素、奈替米星和阿莫西林-克拉维酸[2]、利奈唑胺[15]是治疗诺卡菌病的二线药物。对抗生素的敏感性极大地影响诺卡菌病的预后[6]。肺诺卡菌病的最佳抗生素、剂量和持续时间尚不清楚，因为尚未进行前瞻性研究。由于复发率高，治疗疗程较长，一般建议6～12个月[16]。因其诱发混合感染的概率很高[17]，推荐几种药物联合治疗。治疗必须从静脉注射开始，然后根据临床表现及影像学表现，可以用口服疗法代替[1]。持续性免疫缺陷患者应接受长期治疗和低剂量预防[18]。

病因诊断：①本例为长期使用激素及免疫抑制剂的患者；②有高热，咳嗽、咳痰呼吸道症状、呼吸衰竭，炎性指标高；③胸部CT表现典型；④BALF mNGS及培养均确诊病原体为诺卡菌。

治疗：首先予经验性治疗，再积极完善BALF病原体送检，结果回报对TMP–SMZ耐药，根据药敏结果调整为美罗培南联合利奈唑胺后临床表现好转，后因利奈唑胺副作用换为阿米卡星联合美罗培南，患者临床症状、影像学均明显改善。

肺诺卡菌病预后不佳，免疫抑制患者预后尤其差。当免疫抑制患者出现呼吸道感染，且对经验性广谱抗菌药物无反应时，应考虑肺诺卡菌病的可能。通过积极采集高质量的标本并进行革兰染色、mNGS，进一步精准明确病原体。早期诊断和适当治疗至关重要。早期接受治疗的患者一般预后较好。

参考文献

[1] Tachezy M, Simon P, Ilchmann C, et al. Abscess of adrenal gland caused by disseminated subacute Nocardia farcinica pneumonia. A case report and mini-review of the literature[J]. BMC Infect Dis, 2009, 9:194.

[2] Martínez R, Reyes S, Menéndez R. Pulmonary nocardiosis: risk factors, clinical features, diagnosis and prognosis[J]. Curr Opin Pulm Med, 2008, 14(3):219-227.

[3] Takiguchi Y, Ishizaki S, Kobayashi T, et al. Pulmonary Nocardiosis: A Clinical Analysis of 30 Cases[J]. Intern Med, 2017, 56(12):1485-1490.

[4] Kageyama A, Yazawa K, Ishikawa J, et al. Nocardial infections in Japan from 1992 to 2001, including the first report of infection by Nocardia transvalensis[J]. Eur J Epidemiol, 2004, 19(4):383-389.

[5] Torres O H, Domingo P, Pericas R, et al. Infection caused by Nocardia farcinica: case report and review[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2000, 19(3):205-212.

[6] Mazzaferri F, Cordioli M, Segato E, et al. Nocardia infection over 5 years (2011-2015) in an Italian tertiary care hospital[J]. New Microbiol, 2018, 41(2):136-140.

[7] Minero M V, Marín M, Cercenado E, et al. Nocardiosis at the turn of the century[J]. Medicine (Baltimore), 2009, 88(4): 250-261.

[8] Kiska D L, Hicks K, Pettit D J. Identification of medically relevant Nocardia species with an abbreviated battery of tests[J]. J Clin Microbiol, 2002, 40(4):1346-1351.

[9] Li S, Song X, Zhao Y, et al. Clinical Analysis of Pulmonary Nocardiosis in Patients With Autoimmune Disease[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(39): e1561.

[10] Kato K, Noguchi S, Naito K, et al. Pulmonary Nocardiosis Caused by Nocardia exalbida in a Patient with Lung Cancer and Radiation Pneumonitis: A Case Report and Literature Review[J]. Intern Med, 2019, 58(11):1605-1611.

[11] Xiao M, Kong F, Sorrell T C, et al. Identification of pathogenic Nocardia species by reverse line blot hybridization targeting the 16S rRNA and 16S-23S rRNA gene spacer regions[J]. J Clin Microbiol, 2010, 48(2):503-511.

[12] Mehrian P, Esfandiari E, Karimi M A, et al. Computed tomography features of pulmonary nocardiosis in immunocompromised and immunocompetent patients[J]. Pol J Radiol, 2015, 80:13-17.

[13] Wang T, Jia Y, Chu B, et al. Nocardiosis in Kidney Disease Patients under Immunosuppressive Therapy: Case Report and Literature Review[J]. Int J Med Sci, 2019, 16(6):838-844.

[14] Kurahara Y, Tachibana K, Tsuyuguchi K, et al. Pulmonary nocardiosis: a clinical analysis of 59 cases[J]. Respir Investig, 2014, 52(3):160-166.

[15] Moylett E H, Pacheco S E, Brown-Elliott B A, et al. Clinical experience with linezolid for the treatment of nocardia infection[J]. Clin Infect Dis, 2003, 36(3):313-318.

[16] Clark N M, Reid G E. Nocardia infections in solid organ transplantation[J]. Am J Transplant, 2013, 13 Suppl 4:83-92.

[17] Roberts S A, Franklin J C, Mijch A, et al. Nocardia infection in heart-lung transplant recipients at Alfred Hospital, Melbourne, Australia, 1989-1998[J]. Clin Infect Dis, 2000, 31(4):968-972.

[18] Smego R A, Jr., Moeller M B, Gallis H A. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for Nocardia infections[J]. Arch Intern Med, 1983, 143(4): 711-718.

作者简介

施熠炜

山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，医学博士，临床医学博士后，博士生导师。中华医学会呼吸病学分会全国青年委员，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管疾病学组委员，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症工作委员会委员，山西省医师协会呼吸医师分会候任会长，山西省临床流行病学和循证医学专业委员会副主任委员，斯坦福大学医学院访问学者。

杨柳婷

山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科副主任医师。主要研究方向：呼吸危重症、睡眠呼吸疾病。山西省医师协会呼吸医师分会呼吸与危重症医学专业委员会委员，山西省医师协会体外生命支持专业委员会委员，山西省医师协会呼吸医师分会睡眠学组委员，山西省结核病防治综合质量控制专家指导委员会秘书。主持院青年基金1项，主编及参编专著3部。

后可发表评论

全部评论 0