免疫抑制患者合并急性呼吸衰竭的病原学诊断

单位：吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科

一、免疫抑制人群定义及病原学

根据2020年Chest发表的免疫抑制指南将免疫抑制人群定义为：①使用激素[强的松（或等效）>20 mg/d，14 d以上；累计剂量>600 mg]；②血液系统恶性肿瘤&造血干细胞移植后；③实体肿瘤需要化疗；④实体脏器移植；⑤AIDS；⑥其他（如原发的免疫功能缺陷）[1]。

2019年发表的一项观察性研究表明，最常见的免疫抑制原因是长期使用激素，其次是血液系统恶性肿瘤和接受化疗的患者，HIV感染约占10%，其他原因还包括粒细胞减少、其他实体肿瘤免疫抑制、使用生物制剂、肺癌免疫抑制、脾切除、肺移植等[2]。

免疫抑制患者占总人群的3%[3]，占住院社区获得性肺炎（CAP）的20%[4]。但如果免疫抑制患者罹患CAP后未出现呼吸衰竭，此类患者感染的病原体与免疫正常患者罹患CAP后感染的病原体相差不多，其感染的革兰氏阳性菌多以葡萄球菌和肺炎链球菌为主，革兰氏阴性菌以流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及肠杆菌科细菌为主，非典型病原体以军团菌、支原体、衣原体为主，病毒以呼吸道病毒为主，如流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒等。肺炎链球菌、嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌是最常见的感染病原体。

二、免疫抑制病因与ARF发病率相关

免疫抑制患者极易出现呼吸衰竭。2019年，Lancet Respir Med发表的文章显示，免疫抑制患者的基础疾病与急性呼吸衰竭（ARF）的发病率密切相关[5]。血液系统恶性肿瘤患者ARF的发病率最高，其中又以急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）及骨髓移植患者为最，此类患者死亡率也较高。淋巴细胞增生性疾病患者ARF的发生率虽然较低（8%），但病死率较高（40%～50%）；中性粒细胞减少患者是否发生ARF与中性粒细胞减少的程度及时间密切相关，发病率为8%～29.5%。此外，实体脏器移植术后也易发生ARF，其中以心肺移植后出现ARF的概率最高（12%～14%），肾移植后出现ARF的概率较低。在实体肿瘤中，肺癌患者出现ARF的概率最高，其他实体肿瘤患者发生ARF的概率相对较低。

三、免疫抑制患者出现ARF的原因

Azoulay等[5]对10篇文献共3423例患者进行分析后发现，感染仍是免疫抑制患者出现ARF的最重要原因，其中，细菌感染约占32.8%，肺孢子菌感染约占8.2%，病毒感染约占13.2%，侵袭性曲霉感染约占7%。

四、免疫抑制人群病原体特点

对于免疫抑制人群，如果粒细胞减少，最常见的感染病原体包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、诺卡菌、念珠菌、曲霉及毛霉，这些致病菌多为丝状菌；粒细胞减少患者病毒感染相对少见。如果单核细胞或树突状细胞缺失，常见致病菌为分枝杆菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、荚膜组织胞浆菌、马尔尼菲篮状菌，这些致病菌均为酵母样致病菌，常见感染病毒包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒。当B细胞功能受损，即体液免疫功能受损，更多影响有荚膜的细菌，如肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟、流感嗜血杆菌等，且此类患者易出现反复感染。此外，B细胞能在肠黏膜表面分泌一层免疫球蛋白IgI，对于清除或和抵抗肠道病毒感染有一定作用。因此，当B细胞功能受损后，肠道病毒感染会明显增加。T细胞功能受损后，最常见的致病菌是分枝杆菌、肺孢子菌、隐球菌、曲霉、马尔尼菲篮状菌、DNA病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒。

五、感染病原体与影像学有一定相关性

影像学表现对判断感染的病原菌有提示作用，如下图所示。

六、免疫抑制出现ARF应个体化判断

临床上，对于每一例免疫抑制出现ARF的患者都需要个体化判断。

病例1，免疫缺陷患者，出现急性呼吸窘迫伴发热和低血压，肺CT提示局灶性或弥漫性肺泡实变/填充，此时首先考虑细菌感染，如果患者以体液免疫损伤为主（骨髓瘤、脾切除、低γ球蛋白血症等），则荚膜菌感染的可能性更大。若中性粒细胞减少，则考虑细菌感染（常见细菌）。

病例2，肾移植术后14个月，急性呼吸衰竭，伴发热，无肺外症状。肺CT示弥漫性磨玻璃样改变。如果未预防性口服SMZ-TMP，则耶氏肺胞子菌感染可能性大；如果预防性口服SMZ-TMP，则考虑病毒感染，如果在流感高发季节，考虑呼吸道病毒（如流感病毒）感染。此外，还应关注患者是否有药物相关性肺损伤，进一步行支气管镜检查，确定BALF中淋巴细胞情况。

病例3，长期使用激素+英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎，出现严重呼吸困难。肺CT示双肺边界模糊的实变和空洞。首先考虑结核病，并注意肺外结核的可能性（大概率）。此外，还应注意诺卡菌和曲霉感染的可能。

七、免疫抑制患者合并ARF的初始诊断流程

对于免疫抑制患者，一旦出现ARF，首先排除心源性肺水肿（通过心脏超声和BNP检查结果即可判断），心源性肺水肿仅占免疫抑制合并ARF患者病因的3%左右，预后最好。然后观察患者全身表现，如有无胸腔积液、有无肺外淋巴结增大、有无肺栓塞或肺动脉高压表现，如果有上述表现，可尽快确诊。如果没有，则重点考虑感染。①如果患者有感冒症状及细支气管小叶中心结节或磨玻璃影，则考虑病毒感染，可行鼻拭子PCR或痰培养明确病原体[痰培养的目的是排除细菌感染]。②如果患者有黄痰、咳嗽、发热的临床表现，肺CT表现以肺泡填充为主，此时应考虑细菌感染，重点行痰、血培养及尿中细菌抗原的检测，查PCT，次选纤维支气管镜/支气管肺泡灌洗。③如果患者T细胞缺陷，亚急性起病，肺CT以弥漫性磨玻璃影为主要表现，首先考虑肺孢子菌感染，第一时间做支气管镜及真菌G试验。④如果患者有侵袭性肺部真菌感染易患因素，尽快完善血真菌GM/G试验，纤维支气管镜及肺泡灌洗。⑤如果感染排除，则需考虑是否为原发病所致，或者药物、肺泡蛋白沉积症、弥漫性肺泡出血等原因，可行纤维支气管镜取病理或支气管肺泡灌洗送检相关。

上述流程是临床经验的总结，但在实际工作中，患者的情况千差万别而且更为复杂，临床医生一定要以患者实际情况作为基本的判断依据。

闫百灵

• 吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科副主任医师
• 硕士研究生导师，医学博士
• 主要从事呼吸与危重症的救治工作，擅长重症肺炎、呼吸衰竭等的诊治
• 熟练掌握呼吸危重患者抢救治疗的多项技术，如机械通气、血液净化、血流动力学监测、重症超声等
• 以第一作者和通讯作者发表SCI论文6篇
• 参与国家级课题1项，主持横向课题1项