新冠和流感下霉菌感染对临床的挑战

周庆涛北京大学第三医院发布于2024-07-09 浏览 1863 收藏

作者：周庆涛

单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

进入21世纪，各种病毒感染不断暴发，呼吸道病毒威胁着人类健康。2003年，SARS，全球共确诊8098例，774人死亡；2009年，新型甲型H1N1流感，导致全球15.17万～57.54万人死亡；2012年，MERS，平均每10例患者中有3～4例死亡；2014年，埃博拉病毒感染，致死率达50%；2019年，COVID-19，全球近7亿人确诊，近700万患者死亡；2023年，流感病毒感染，CDC估计有至少2600万例感染患者、29万人住院、1.8万流感死亡病例。

近年来，呼吸道病毒感染的暴发使侵袭性霉菌感染比例激增。罗马尼亚一项单中心回顾性研究，对某医院10年间分离的丝状真菌数据进行分析，结果显示：与COVID-19流行前相比，疫情期间送检标本中丝状真菌阳性的比例显著增加。为什么近年来霉菌感染检出率激增？2013—2019年我国数据显示，侵袭性真菌病（IFD）患者中曲霉和毛霉检出率呈增加趋势，但并无显著统计学差异。近年暴发的呼吸道病毒感染，如COVID-19大流行等成为导致侵袭性曲霉病（IA）发病率增加的主要因素。

一、COVID-19和流感病毒感染合并侵袭性霉菌感染的流行病学特点

1. COVID-19合并侵袭性霉菌病

（1）发病机制：由于病毒感染直接导致呼吸道屏障功能受损、炎症反应所致免疫调节紊乱、COVID-19抗炎治疗后免疫抑制等原因，自2020年初报告了首例COVID-19相关肺侵袭性曲霉病后，全球COVID-19合并IFD病例日渐增多；其中曲霉、毛霉是常见的致病真菌，COVID-19增加了曲霉和毛霉感染的风险。霉菌感染主要发生在COVID-19患者疾病的中晚期。由于重症COVID-19患者疾病中期细胞因子风暴导致免疫损伤，后期住院时间的延长、过量的抗炎药物的应用及ICU相关的气管插管等导致重症COVID-19患者相较于轻症COVID-19患者IA、侵袭性毛霉病（IM）发病率更高。研究显示：在ICU中气管插管COVID-19患者CAPA发生率为27.7%；ICU患者CAPA的发生率在3.3%～34.3%之间。

（2）危险因素：多种因素导致COVID-19患者继发肺曲霉病和毛霉病。COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）的危险因素包括：新型冠状病毒感染所致的急性免疫抑制及其他免疫抑制状态、气管插管、慢性呼吸系统疾病、糖皮质激素治疗、糖皮质激素+托珠单抗联用。COVID-19相关肺毛霉病（CAM）的危险因素包括：新型冠状病毒感染所致的急性免疫抑制及其他免疫抑制状态、气管插管、糖皮质激素治疗、血糖控制不佳的糖尿病、糖尿病酮症酸中毒（DKA）。

临床研究证实多种因素与CAPA的发生密切相关。最新研究发现：在重症COVID-19患者中，主动吸烟、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、缺血性心脏病、慢性肾衰竭、粒缺、使用任意一种免疫抑制剂、实体器官移植（SOT）、使用托珠单抗、巨细胞病毒（CMV）复制等均与CAPA的发生具有显著相关性。

未控制的糖尿病、高血糖及免疫抑制剂治疗是CAM潜在的危险因素。CAM患者COVID-19、糖尿病及糖皮质激素相互作用，COVID-19及COVID-19治疗模式（糖皮质激素治疗）导致代谢和免疫功能变化，进一步促进血糖控制不佳，甚至诱发DKA，从而使CAM病例激增。既往数据显示：CAM患者中约有80%存在未控制的糖尿病及全身使用糖皮质激素治疗。

（3）临床实际：CAPA的检出率高，且死亡风险大，发病率达9.3%；在入住ICU的COVID-19患者中，CAPA的发病率可达28%；而在需要机械通气的COVID-19患者中，CAPA的发病率则上升至33%。CAPA患者病死率高达47%；若患者未接受及时恰当的抗真菌治疗，其病死率可达90%。此外，CAM的发病亦不容忽视。研究发现，CAM的发生率高于正常水平，侵袭性肺毛霉病（CAPM）是COVID-19患者罹患CAM的常见临床表现，占比达7.3%~21.4%，发病率为0.01%~1%，病死率超过80%。

世界卫生组织2023年5月5日宣布，新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，霉菌感染是否放松警惕？COVID-19大流行目前已声势渐弱，但季节性流感仍然存在，其他呼吸道病毒也可能相继出现并带来风险。

2. 流感病毒感染合并侵袭性霉菌病

（1）背景：Francois Balloux提出“免疫债”的概念，是指新冠防控措施阻止了季节性病原体的传播，使人们对这些微生物建立免疫力的机会减少。Jeremy Faust也提出人体“缺少免疫激活”，新冠感控期间，免疫系统没有不断认知病原体的机会；新冠感染后免疫力下降，免疫功能紊乱。2023年冬季急性呼吸道感染流行，这也是自新冠疫情爆发以来，中国首个无COVID-19限制的冬季，因此预期会出现感染高峰。Nature发表文章引用世界卫生组织的声明表示，导致儿童呼吸道感染住院人数激增的原因是冬季常见感染，而非任何新的病原体。

全球每年约有10亿人感染季节性流感病毒, 数百万人因此住院, 300万~500万为重症病例, 29万~65万患者因流感死亡。2023年秋冬季, 全球流感发病趋势更为严峻。2023年入冬季以来, 国内外流感病毒感染发病率、就诊率不断增加。

（2）机制：流感诱发的局部免疫失调可增加对IA的易感性。因为流感病毒会破坏呼吸道上皮细胞防御机制，抑制细胞因子的表达，导致宿主免疫功能缺陷，曲霉感染的风险增加；支气管内的大量真菌孢子可导致高真菌负荷并在肺内传播，通过体外相互作用促进烟曲霉生长。

（3）危险因素：一项回顾性多中心队列研究提示流感是IA发生的独立相关危险因素（aOR 5.19；95%CI 2.63～10.26；P<0.0001）；此外，流感相关性曲霉病好发于SOT、血液恶性肿瘤等免疫功能严重低下患者，与男性、皮质类固醇的使用高度相关。

（4）临床实际：真菌是重症流感患者的常见院内感染病原体。我国一项回顾性研究显示，57.9%的重症流感患者在入住ICU 7天后进展为侵袭性肺真菌病，曲霉是重症流感患者合并IFD的主要致病菌。一项针对2146例重症流感患者的研究显示：患者合并IA的发病率是侵袭性念珠菌病的15倍。大量数据显示流感病毒合并IA的发病率为7%～32%。尽管大多数流感相关IA的报告病例为甲型流感病毒，但同时也有乙型流感病毒、H7N9禽流感病毒感染相关IA的病例报道。

在流感病毒感染的早期，继发曲霉感染的概率更大。通过观察小鼠模型可以发现，在继发感染烟曲霉后的第2～5天，小鼠体重迅速下降，第5～7天内死亡。在流感继发真菌感染后的120小时，真菌清除受到影响。感染亚致死剂量甲流病毒的小鼠在继发烟曲霉感染后病死率达100%；在甲流感染后的早期阶段（第2天和第5天）继发烟曲霉感染病死率为100%。因此，继发感染的时机对病死率的影响至关重要。不同研究提示，流感相关肺曲霉病（IAPM）的发病率为9%～29%；而入住ICU的IAPM患者总病死率可达60%。

3. 小结

新冠疫情结束之后，急性呼吸道疾病大反弹，2023年冬全球流感非常严重。超过50%的重症流感患者在入住ICU 7天后进展为侵袭性肺真菌病，其中流感病毒相关侵袭性肺曲霉病（IAPA）高发。流感通过诱发的局部免疫失调来增加机体对侵袭性肺曲霉病（IPA）的易感性，IAPA好发于SOT、血液恶性肿瘤等免疫功能严重低下患者，发病率为9%，病死率达60%。呼吸道病毒合并霉菌感染问题日益严峻。

二、呼吸道病毒合并霉菌感染带来的临床挑战

呼吸道病毒合并霉菌感染带来的临床挑战主要有：患者疾病负担重，早期诊断困难，耐药问题严峻，增加治疗难度。

1. 挑战一：CAPA感染显著增加患者死亡风险

CAPA发病率因国家而异，中欧和亚洲国家最高（21%～31.4%），其次为英国、西班牙、南欧和北美国家（<10%）。研究表明，CAPA患者病死率为43%～90%，显著高于未合并侵袭性曲霉感染的COVID-19患者（P<0.05）。重症COVID-19患者并发CAM的比率约为1%，且与疫情前相比，近年来毛霉病发病率显著增加。毛霉病病情严重、进展迅速、临床预后差；若未及时治疗，毛霉病患者病死率可达90%以上。

2. 挑战二：IAPA患者预后差，住院时间长、死亡风险高

研究显示，与非IAPA患者相比，IAPA患者在ICU内的住院时间相对更长。IAPA患者接受机械通气和连续性肾脏替代治疗（CRRT）治疗的比例更高，其ICU内病死率及30天病死率均为60%，显著高于非IAPA患者。

3. 挑战三：早期诊断困难，影像学诊断无特异性，实验室检测敏感性欠佳

在非免疫功能缺陷IPA患者中，仅28.9%的患者早期表现为血管侵袭症状，且几乎所有患者在疾病开始时都表现出气道侵袭症状。与血液病患者不同，G试验和GM试验在诊断非血液病患者IA时的敏感性和阳性预测值相对较低。

4. 挑战四：呼吸道病毒合并霉菌感染耐药问题严重，增加治疗难度

抗真菌药物使用量增加导致IFD的流行病学转向耐药真菌感染。一项回顾性研究显示：在CAPA患者中，9%对两性霉素B耐药，3.6%对伊曲康唑耐药；且每10例CAPA患者中就有1例携带耐药菌株。临床中，耐药真菌感染关注度不足，从而导致患者常接受不适当的药物治疗，影响患者预后，唑类耐药曲霉感染患者病死率为47%～100%。

5. 小结

呼吸道病毒合并霉菌感染为临床带来严峻的挑战，加重患者经济负担和死亡风险；此外，合并霉菌感染患者早期诊断困难，耐药菌感染的问题进一步加重治疗难度。因此，临床中早期识别呼吸道病毒合并霉菌感染患者、尽早给予适当的抗真菌药物干预，是有效改善患者预后的措施。

三、呼吸道病毒合并霉菌感染的治疗

1. CAPA的诊疗

对于重症COVID-19患者，如果有罹患真菌感染的危险因素，包括入住ICU、使用糖尿质激素等，结合临床和影像学特征，可以考虑预防性抗真菌感染治疗。如果拟诊CAPA，可以开始经验性治疗，同时完善病原学和组织病理学检查，达到临床诊断或确诊目的，进而转向目标性治疗（靶向治疗）（图1）。

图1 CAPA诊疗流程图

重症COVID-19患者CAPA发病率高，预防性抗真菌治疗可能获益。因此，建议对重症COVID-19患者，尤其是同时合并其他危险因素者进行预防性抗曲霉治疗，药物可选择两性霉素B或其脂质体，以降低感染风险。

2024年发布的《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》推荐对临床综合评估CAPA可能性高的患者早期启动经验性抗曲霉治疗，药物选择参照靶向治疗药物，并积极留取病原学。经验性治疗的启动时机：对于需有创机械通气的COVID-19患者，在CAPA好发的时间点，结合患者是否存在其他危险因素、对现有治疗反应、疾病严重程度、影像学及气管镜下表现等综合判断CAPA可能性并据此启动经验性治疗。经验性治疗终止时机取决于后续是否获取到病原学证据及接受治疗1~2周后患者病情改善情况。

CAPA患者的常用的药物治疗方案：①首选：伏立康唑、艾沙康唑；②备选：泊沙康唑优选静脉制剂或肠溶片，如均无法获取，也可选择泊沙康唑口服混悬液（泊沙康唑不同口服剂型差异大，不可等量互换）；其他备选药物还有两性霉素B脂质体、两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、两性霉素B脱氧胆酸盐；③联合治疗可选药物：卡泊芬净、米卡芬净。对于肾功能受损者：三唑类药物无须调整剂量；但伏立康唑、泊沙康唑静脉制剂因含磺丁倍他环糊精钠可能蓄积，不推荐用于肌酐清除率<50 5="">1 mg/L，艾沙康唑【艾沙康唑常规不需要TDM，但对于特殊人群：重症、使用体外生命支持、难以治疗的深部感染（如中枢神经系统）、有潜在药物相互作用或极端异常体重患者进行监测。德国血液肿瘤学会共识推荐血药浓度为2~5 mg/L】。

伏立康唑、艾沙康唑是靶向治疗CAPA的一线方案。现有针对IPA的临床研究中，伏立康唑或艾沙康唑治疗的患者3个月生存率最高，因此，推荐CAPA的初始治疗首选伏立康唑或艾沙康唑。

《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》不推荐CAPA初始联合治疗，联合治疗可作为补救治疗策略，推荐三唑类或两性霉素B联合卡泊芬净或米卡芬净，不推荐两性霉素B与三唑类药物联合使用。

2. CAPM的诊疗

如果是重症COVID-19患者，有毛霉感染的危险因素，同时又出现了临床表现和影像学特征，首先需要进行GM试验，如果GM试验阳性，考虑鉴别是否为曲霉感染，或者存在混合感染。如果GM试验阴性，则拟诊CAPM。可予经验性治疗，同时行病原学和组织病理学检测，辅助进行临床诊断和确诊。最后再进行目标性治疗。还应注意评估患者是否存在手术切除、清创等指征（图2）。

图2 CAPM诊疗流程图

CAPM患者常用药物治疗方案：①首选：两性霉素B脂质体：5 mg/（kg·d），有中枢神经系统受累者，10 mg/（kg·d）。②备选：艾沙康唑、泊沙康唑静脉制剂或肠溶片、两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、泊沙康唑口服混悬液；资源有限地区可选两性霉素B脱氧胆酸盐。

对于肝功能受损患者，泊沙康唑无需调整剂量；伏立康唑用于轻中度肝损伤患者，负荷剂量不变，维持剂量减半，需要密切监测血药浓度；艾沙康唑用于轻中度肝损患者无需调整剂量；卡泊芬净在中度肝功能损伤患者维持剂量减半，米卡芬净用于肝功能损害无需调整剂量；不推荐重度肝功能不全患者应用两性霉素B。

《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》建议CAPM首选两性霉素B脂质体作为初始治疗方案；肾功能不全或两性霉素B脂质体不耐受或不可及时，艾沙康唑与泊沙康唑可作为治疗选择。针对病变广泛、进展快或一般情况差的CAPM患者，建议初始联合治疗，可选择两性霉素B脂质体联合艾沙康唑或泊沙康唑。

3. 小结

指南推荐CAPA的初始治疗首选伏立康唑或艾沙康唑；建议CAPM首选两性霉素B脂质体作为初始治疗方案；肾功能不全或两性霉素B脂质体不耐受或不可及时，选择艾沙康唑治疗。根据患者的临床症状和体征、影像学检查结果、微生物学检查结果的综合评估决定是否停药。IPA疗程应至少持续6～12周，毛霉菌病的治疗建议至少3～6个月。

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作者介绍

周庆涛

北京大学第三医院危重医学科主任、呼吸与危重症医学科副主任。主要研究领域：呼吸危重症。中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员，中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，中国医学装备协会呼吸病学装备专业委员会委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委，北京医学会重症医学分会委员。长期从事呼吸与危重症医学的临床、教学和科研工作，在呼吸系统常见病诊治和危重症救治方面积累了丰富经验。围绕重症感染与脓毒症、ARDS、呼吸治疗等进行了深入研究。

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