Omicron所致重症肺炎合并曲霉感染
作者：崔晓阳
单位：国家呼吸医学中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科
患者，男性，73岁，主诉：发热10天，呼吸困难5天。入院时间：2022年12月25日。10天前患者因接触新冠感染家属后出现发热，伴咳嗽，无痰，体温最高38.4℃，自服布洛芬后体温可下降，但仍反复，体温波动于37.8～38.3℃。5天前于静息状态下感呼吸困难，咳嗽、咳黄痰，未用药，症状持续不缓解。3天前至当地医院就诊，完善胸部CT示“肺部感染”。2天前，测指脉氧饱和度70%左右，收入望京医院ICU病房，住院期间予“莫西沙星、糖皮质激素”治疗后症状无缓解，经120转入我院继续治疗。外院胸部CT可见右肺上叶有一较大空腔，右肺上叶胸膜下有一不规则结节，双肺弥漫磨玻璃影，下肺和胸膜下为著。既往史、个人史及家族史
2型糖尿病10年余，未控制饮食及监测血糖。8年前患肺结核，自述经治疗恢复。已接种三针新冠疫苗。吸烟30余年，日吸约20支，少量饮酒，无冶游史。体温37.5℃，脉搏107次/min，呼吸32次/min，血压150/80 mmHg。双肺呼吸音清晰，未闻及干/湿啰音，无胸膜摩擦音。心率107次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹部膨隆，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，Murphy氏征阴性，无移动性浊音，肾区无叩击痛。肠鸣音正常，4次/min。四肢肌力、肌张力未见异常，双侧膝、跟腱反射正常，双侧Babinski征阴性。
新型冠状病毒肺炎（危重型），Ⅰ型呼吸衰竭；
急性呼吸窘迫综合征（重度）；
2型糖尿病；
感染指标：WBC 11.21×109/L（↑），NEU 10.73×109/L（↑），LYM 0.29×109/L（↓），PCT 0.14 ng/ml。
病原学：新冠病毒核酸阳性（CT值37.2）；血G、GM试验均阴性；曲霉Ig G 61.68；T-SPOT阴性；患者吸氧条件高，未能在普通病房完善气管镜检查。
免疫状态：淋巴细胞总数0.23×109/L。
炎症指标：CRP＞200 mg/L，IL-6 51.05 pg/ml，Fet 626 ng/ml，LDH 556 IU/L。
血气分析（经鼻高流量FiO2 1.0）：pH 7.40，PaCO2 43.4 mmHg，PaO2 74.0 mmHg，cLac 1.1 mmol/L，PFR 74 mmHg。
循环：Myo、CK-MB、cTnT均在正常范围内，NT-proBNP 325（＜125）pg/ml；心脏超声显示心脏结构及功能无异常。
出凝血：PT 15.4 s（↑），APTT 38.3 s，PTA 71%（↓），Fib 5.17 g/L（↑），D-二聚体＞20 mg/L（↑），FDP＞160 μg/ml（↑）。下肢静脉超声示双侧小腿肌间静脉血栓。
肝功能：ALT 35 mmol/L，AST 26 mmol/L，TBIL 19.27 mmol/L，DBIL 4.99 mmol/L。
肾功能：Cr 64.3 mmol/L，BUN 5.67 mmol/L。老年男性，急性起病；
2型糖尿病、肺结核病史；已接种新冠疫苗；
发热、咳嗽、呼吸困难，家庭氧疗无法缓解症状，SpO2 70%；
查体：心率快、血压高、呼吸频数；
血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；
WBC偏高、LYM降低；CRP、Fet、IL-6明显升高；
胸部CT可见右肺上叶肺大泡、不规则结节，双肺弥漫磨玻璃影。初始治疗方案
头孢他啶2 g q8h（12-25至12-28）抗感染；
联磺甲氧苄啶1片qd（12-25至12-28）预防性抗PCP；
那曲肝素4000 U qn（12-25至12-28）预防性抗凝；
甲强龙40 mg qd×2 d（12-25，12-26），80 mg×2 d（12-27，12-28）抗炎；
巴瑞替尼4 mg qd×2 d（12-26，12-28）抗炎。患者于普通病房时氧合进一步恶化，在HFNC FiO2 1.0条件下，氧饱和度波动于80%～85%，患者于2023年12月28日转入MICU。患者状态：神清，呼吸窘迫，RR 33次/min，PFR 86.2 mmHg，立即予以气管插管及呼吸机辅助呼吸。呼吸机参数：PC模式，PC 18 cmH2O，PEEP 10 cmH2O，FiO2 0.9。Crs 30 L/cmH2O，R 12.3 cmH2O·S/L，Vt 300 ml，MVe 10.7 L。血气分析（FiO2 0.9）：pH 7.03，PaCO2 128 mmHg，PaO2 128 mmHg，BE -4.2 mmol/L, HCO3- 24 mmol/L，cLac 0.8 mmol/L，PFR 146 mmHg。
考虑患者此次主要为感染性疾病，有治愈的可能；患者影像学可见肺大泡，气压伤风险高，且存在严重的失代偿呼吸性酸中毒，遂升级呼吸支持方式。予以建立V-V ECMO：3495 r/min，血流量4.19 L/min，气流量4.5 L/min；IPPV PC模式，PC 12 cmH2O，PEEP 8 cmH2O，FiO2 0.35。
复查血气分析：pH 7.38，PaCO2 46.8 mmHg，PaO2 119 mmHg，BE 2.3 mmol/L，HCO3- 24.7 mmol/L，cLac 1.9 mmol/L。呼吸性酸中毒得以纠正。
完善气管镜检查，镜下见少许白痰，余无特殊，予以送检病原学。予以头孢哌酮舒巴坦3 g q8h抗感染。新冠核酸CT值＞30，未予抗病毒治疗。
评估患者当前情况：①免疫状态：基础有糖尿病，血糖未严格监测；淋巴细胞总数224 cells/μl，CD4+T细胞158 cells/μl，患者基础免疫较差。②合并感染情况：病原学结果尚未回报，气管镜下可见气道黏膜较好，感染指标WBC偏高，初始状况尚可，密切监测病原。③炎症反应程度：CRP 151.59 mg/L，IL-6 186.06 pg/ml，Fet 809.5 ng/ml。④患者氧合差，病情进展速度。
12月28日，予甲强龙40 mg qd联合托珠单抗8 mg/kg（480 mg）抗炎。治疗后，患者CRP水平明显下降；IL-6水平显著升高，符合托珠单抗的作用机制；Fet下降有轻度下降，但后续再次升高。
建立ECMO后，初始制定的APTT目标为60～65 s，抗凝达标后，患者D-二聚体明显下降。达到抗凝目标后，患者血红蛋白进行性下降，考虑可能存在出血情况，因此逐渐下调APTT目标值，在APTT为48 s左右时，血小板和纤维蛋白原的消耗很明显，D-二聚体升高，提示此时抗凝不足，逐渐上调APTT目标，当APTT为55 s左右时，D-二聚体能够维持在相对低水平，且血小板、纤维蛋白原、血红蛋白能够达到相对平衡状态。细菌/真菌涂片及培养未见细菌/真菌；
抗酸涂片、Xpert均阴性，弱抗酸染色阴性；
GM试验9.7；CMV核酸阴性，PCP核酸阴性；
NGS检测：土曲霉（序列数2781），烟曲霉（序列数192），新型冠状病毒（序列数1083）。停用激素，加用伏立康唑400 mg q12h→200 mg q12h抗曲霉治疗，异烟肼0.3 g qd预防性抗结核，联磺甲氧苄啶1片qd预防PCP。患者后期联合Paxlovid抗病毒，故同时监测伏立康唑的血药浓度，维持在达标范围；予以间断气管镜+俯卧位痰液引流。患者感染情况整体可控，WBC基本在正常范围，体温不高；1月4日，PCT出现一过性升高，患者前期抗炎强度较大，且有糖尿病基础，遂加用替加环素抗感染，之后患者感染指标恢复正常。
循环方面：患者心功能可，容量状态略微偏低，故未予过多限液。呼吸支持及氧合变化：12月28日建立VV-ECMO后患者的通气和氧合均得到明显改善，随着支持条件的逐渐下降，PaO2均可。患者于2023年1月6日行V-V ECMO心肺试验（cardiac-pulmonary test，CPT），在2 h时，患者血气分析、氧合指数能够维持，且无呼吸窘迫情况出现。1月6日复查胸部CT：双肺渗出吸收不理想，双下肺病变较前无明显变化。
患者前期明确有曲霉感染，遂停用了抗炎治疗。经过前期治疗，患者氧合有所改善，但影像学表现欠佳，此时能否脱离ECMO单用有创机械通气支持？下一步抗炎，还是加强抗感染？炎症方面：患者前期经过抗炎治疗，CRP水平降至4.68 mg/L，IL-6水平进行性升高（1539→1898.25 pg/ml，与IL-6受体拮抗剂作用机制有关），Fet明显升高（756.7→1389.1 ng/ml）。免疫方面：患者当前LYM 0.29×109/L，一方面可能提示其免疫功能欠佳，另一方面，炎症反应非常活跃时会诱导淋巴细胞加速凋亡，淋巴细胞进入组织可导致外周血淋巴细胞计数下降。感染方面：经过抗感染治疗，患者体温正常，镜下痰量不多，WBC、PCT正常；多次监测病原学，最近一次BALF GM转阴。1月6日加用托珠单抗480 mg抗炎治疗。1月7日复查胸片可见双肺渗出有所吸收，将ECMO血流量降至2.8 L/min。呼吸机FiO2 0.3，氧合似乎能够维持在稳定状态。截至本专题讲课时，患者仍在进一步治疗。
（1）抗炎时机：对于COVID-19重型/危重型患者，早期虽然有合并感染的可能，但多项研究也提示抗炎治疗应尽早（入院48～96 h）启动，这是由于早期炎症反应相对剧烈，且无合并院感等一系列复杂的问题。（2）抗炎之前一定要充分评估患者的免疫状态和共感染情况；综合我院收治的几例COVID-19合并曲霉感染患者的情况，气管镜下并无典型的曲霉感染特征（如气道侵袭、分泌物等），仅凭气管镜下表现评估患者的共感染情况，并不绝对准确。因此，患者入院后及时完善气管镜和病原学检查极为重要。（3）抗炎与感染之间的平衡：对于COVID-19重型/危重型患者，通常抗炎强度较大，需要充分评估患者免疫状态、合并感染情况及疾病阶段。（4）抗炎药物选择：在WHO第十二版指南中提出了激素+巴瑞替尼+托珠单抗对危重型COVID-19患者的抗炎治疗，但仍存在争议。由于三联抗炎对机体的免疫抑制非常强烈，后续合并感染及合并血栓栓塞的风险可能会增加。而且，巴瑞替尼在机械通气患者中获益的证据有限。目前我中心更倾向于激素+托珠单抗抗炎治疗。（5）抗炎持续时间：临床中有部分患者经过前期强有力的抗炎治疗后，氧合和影像学都能够改善，但后续病情进入瓶颈期，改善并不理想，是否需要序贯治疗？如何选择药物？
ECMO救治COVID-19患者一例
作者：田野
单位：国家呼吸医学中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科一般情况
患者，男性，58岁，身高168 cm，体重70 kg，2022年12月24日入院，2022年12月25日入ICU。主诉：发热伴咳嗽、咳痰、呼吸困难15天，加重8天。现病史
第一阶段（当地医院呼吸科）
入院15天前（12月9日）出现发热，T 39℃，伴畏寒、咳嗽、咳痰、呼吸困难，自服布洛芬、阿莫西林等。入院8天前（12月16日）呼吸困难加重，伴高热（体温39℃），指氧饱和度80%（未吸氧），新冠核酸（+），血常规（12月21日）：WBC 9.04×109/L，LYM 1.01×109/L，CRP 156 mg/L，PCT<0.072 ng/ml；胸部CT考虑新冠肺炎。血气分析（12月21日，吸氧条件不详）：pH 7.48，PaCO2 29 mmHg，PaO2 56 mmHg，HCO3- 21.6 mmol/L，Lac 2.3 mmol/L。当地给予吸氧、激素、抗生素治疗（具体不详）。第二阶段（转入我院急诊）
1天前因胸部CT（12月23日）加重转入我院急诊。新冠核酸（12月24日，阳性）。血常规（12月24日）：WBC 10.77×109/L，NEU 10.28×109/L， LYM 0.37×109/L，CRP＞200 mg/L，PCT 0.18 ng/ml。血气分析（12月24日，面罩15 L/min）：pH 7.47，PaCO2 32 mmHg，PaO2 71 mmHg，HCO3- 25 mmol/L，Lac 1.0 mmol/L。凝血（12月24日）：D-D 6.88 mg/L，FDP 23.14 μg/ml。HFNC+化痰+莫西沙星治疗1天后转入呼吸科。起病后精神、食欲、睡眠欠佳，二便正常。胸部CT：起病7天，患者双肺胸膜下可见浅淡磨玻璃影；起病14天，胸膜下可见实变影伴周围磨玻璃影，病变范围较前扩大。2型糖尿病1年，不规律服用卡格列净1片（早餐前），二甲双胍缓释片0.5 g（午餐及晚餐前），空腹血糖约7 mmol/L。否认高血压、冠心病、脑血管病病史；否认肝炎、结核等病史；否认手术、外伤、输血史；否认食物、药物过敏史；无吸烟史，无酗酒；适龄婚育，家族史无特殊。T 37.2℃，HR 93 bpm，RR 23 bpm，BP 116/55 mmHg，SpO2 93%（HFNC FiO2 1.0，45 L/min）。神清，精神差，查体欠配合。双肺呼吸音清，双下肺可闻及湿啰音；心界无明显扩大，心律齐，各心脏瓣膜区未闻及杂音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音4次/min；双下肢无凹陷性水肿。新型冠状病毒肺炎（危重型），Ⅰ型呼吸衰竭，2型糖尿病。初始治疗
呼吸支持：HFNC FiO2 1.0，50～60 L/min，静息状态下SpO2维持在90%～98%；RR 20～35 bpm。抗炎：于原有激素治疗基础上依据炎症指标加用托珠单抗或巴瑞替尼抗炎。其他：哌拉西林，雷贝拉唑，沐舒坦，磺胺，控制血糖。完善炎症指标筛查及脏器功能的评估。
心脏功能评估
超声心动图提示右心扩大，三尖瓣反流（轻度），肺动脉压轻度增高（估测肺动脉收缩压约48 mmHg）；右室功能稍减低。
呼吸功能评估
入科时，患者呼吸支持方式为HFNC，患者PFR＜100 mmHg，故于当天下午行气管插管。呼吸机IPPV PC 18 cmH2O，PEEP 14 cmH2O，f 26次/min，监测分钟通气量（MV）7 L/min。粗测床旁呼吸力学指标，顺应性（Crs）25 ml/cmH2O，气道阻力（R）为5 cmH2O/（L·s）。插管后约半小时，患者出现严重的呼吸性酸中毒，调整呼吸机参数：PC 20 cmH2O，PEEP 12 cmH2O，f 32次/min，监测MV 12 L/min。复查血气分析PaCO2明显下降，但氧合指数持续小于80 mmHg，遂于12月25日晚行VV-ECMO。ECMO第1天炎症、免疫、感染指标（12月26日）Fet 790 ng/ml，CRP>200 mg/dl，IL-6 14.88 pg/ml；
细胞免疫：CD4+T细胞671 cells/μl；
体液免疫：免疫球蛋白、补体大致正常；
感染指标：T 36.5℃，WBC 16.76×109/L，PCT 1.37 ng/ml。抗炎治疗：地塞米松+巴瑞替尼+托珠单抗（2剂）；
呼吸支持：IPPV+VV-ECMO，保护性通气策略，气管切开；
感染监测：监测共感染、VAP、ECMO相关感染情况；
凝血平衡：通过监测PT/APTT/ACT/DD/ATⅢ评估抗凝是否充分，通过Fib、PLT及Hb判断患者出血风险；
炎症指标：患者入院后鼻咽拭子新冠核酸阳性，入院后5天鼻咽拭子新冠核酸转阴；入院后BAL新冠核酸持续阳性，CT值约30左右。在抗炎治疗前，受病毒感染等因素影响，患者Fet、IL-6、CRP均较高，加用地塞米松、巴瑞替尼、托珠单抗后，患者CRP呈下降趋势；Fet前期变化较慢，在12月底呈下降趋势。氧合：抗炎治疗主要集中于ECMO支持后的第1周。ECMO支持期间，呼吸机及ECMO支持参数变化不大，在同等呼吸支持条件下，从1月2日开始，患者PaO2显著改善。初始三联抗炎治疗对改善患者氧合有一定效果。
注：VV-ECMO参数：2700～3045 r/min，BF 3.4～3.9 L/min，GF 3 L/min，FiO2 1.0影像：下图分别是患者起病14、21及25天的胸部CT对比，在抗炎之后，患者肺部实变部分有明显吸收，且范围缩小。患者影像学变化过程：单纯磨玻璃影→实变伴磨玻璃影→实变、磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张。综合上述，抗炎治疗后患者炎症指标下降、氧合改善、影像学吸收，综合判断抗炎治疗有效。患者在插管后出现了严重的酸中毒，在增加分钟通气量后，仍难以改善高碳酸血症和低氧，故选择ECMO支持。插管后3天，为了加强气道管理予气管切开。在ECMO支持7天后，复查胸部CT发现少量纵隔气肿，故于当天下调PEEP至6 cmH2O。追溯患者发生气压伤的原因，可能与过高的呼吸驱动有关，上调瑞芬太尼和丙泊酚的泵入速度，加深镇痛镇静。2023年1月1日患者PaO2较前稍有下降，查体双肺湿啰音，无皮下气肿及气胸表现，所以再次上调PEEP至8 cmH2O。经过上述处理，患者呼吸频率仍在25次/min左右，潮气量约为500 ml。1月3日患者出现寒战，ECMO抖管，再次复查胸部CT发现纵隔气肿较前加重，下调PEEP至4 cmH2O。在瑞芬太尼镇痛基础上应用丙泊酚+咪达唑仑双联镇静，患者呼吸频率下降，维持在20次/min左右，潮气量降至400 ml。
注：VV-ECMO参数：2700～3045 r/min，BF 3.4～3.9 L/min，GF 3 L/min，FiO2 1.0；ECMO初期实际RR 26～30 bpm，Vc 400+ ml（1）早期气切（ECMO插管后第3天）：主要考虑：①该患者需要有创机械通气的时间和肺修复时间可能会较长；②气切后评估镇静、镇痛药物的停用，早期康复的介入。（2）气压伤后处理：①下调PEEP；②增加ECMO流量；③加强镇痛、镇静；④监测纵隔气肿范围。患者起病1周左右（院外）感染指标无明显变化，入我院后出现WBC和NEU的明显升高，建立ECMO后，患者PCT升高。ECMO第1天行气管镜检查，镜下可见气道分泌物不多，气道黏膜无明显充血水肿表现。12月26日BALF NGS结果显示除新冠病毒，并无真菌及其他细菌感染证据。12月30日（ECMO支持1周左右），WBC相对稳定，12月28日BALF培养结果无VAP相关证据。12月31日开始，患者WBC持续增高。2023年1月1日气管镜下可见少许血性分泌物，BALF培养阴性，期间多次采集外周血及导管血进行培养，结果均为阴性。下图为患者体温、WBC、PCT、CRP变化的趋势及抗炎、抗感染治疗汇总。初始无共感染，予哌拉西林他唑巴坦预防，经过气管镜评估没有共感染证据，继续使用哌拉西林他唑巴坦。抗炎治疗4天后曲霉感染风险高、细胞免疫功能下降，故于早期联合伏立康唑和磺胺预防曲霉和PCP。ECMO后第5天，患者WBC明显升高，BAL两次细菌涂片见少量G-杆菌，将哌拉西林他唑巴坦升级为亚胺培南，同时监测患者下呼吸道病原学，未培养出VAP常见病原体。患者循环相对稳定，未应用血管活性药物。ECMO支持第10天，患者出现寒战、白细胞骤然升高，出现休克，需血管活性药物维持血压，加用万古霉素，经验性覆盖阳性菌，同时评估ECMO撤离。撤离ECMO之后，患者感染指标明显下降，尤其是WBC，遂将药物降级为哌拉西林他唑巴坦。感染方面的另一个需要关注的问题是ECMO相关感染的监测，我们通常会结合ECMO的运转时间、患者体温、WBC、PCT以及血培养结果、穿刺点周围皮肤情况等综合判断患者ECMO相关感染风险。ECMO第10天，患者出现寒战、休克、血象升高，加用万古霉素预防血流感染，同时进行液体复苏，共补液13500 ml。但患者无发热，PCT阴性，穿刺处皮肤正常，肺部和腹部情况相对稳定；多次血培养阴性，血NGS回报EBV（序列数72），因此对于ECMO血流感染的诊断仍缺乏病原学证据。在患者氧合允许的情况下，1月4日夹闭ECMO气源。1月5日撤离VV-ECMO。1月2日，患者ATPP显著升高，Fib大量消耗，Hb急速下降，床旁查体，皮下无瘀斑，胃管回抽无出血，大便颜色正常，超声探查腹腔及腹膜后，无液性暗区，失血性休克证据不足。1月3日患者出凝血功能异常，肝素减量，评估ECMO撤机。撤离ECMO，补充血制品，补液，患者Hb稳定在8 g/L左右，血管活性药物逐渐减停。心功能：2022年12月29日心脏超声示右心扩大，监测心功能稳定，心电图大致正常，心肌标志物正常；2023年1月5日心脏超声结果大致正常。
肝肾功能：异甘草酸镁+还原型谷胱甘肽保肝，早期代酸、尿少→CRRT。
胃肠道：抑酸，早期空肠管后开启肠内营养，监测血糖、排便情况。
营养：制定总热卡、总蛋白摄入量；选择糖尿病配方肠内营养。患者ECMO期间未发生VAP，ECMO后期出现的可疑血流感染，通过补液、撤离ECMO等措施得到了控制，在ECMO支持2周后成功撤离。
IPPV支持下的呼吸机维护及管理：加强镇静、镇痛；下调呼吸机参数（PEEP 6→4 cmH2O），并通过床旁胸片评估患者气压伤情况。
抗菌治疗：血流感染和VAP证据不足，降级抗阴性杆菌药物；预防应用磺胺、伏立康唑预防真菌和PCP。
呼吸支持：2023年1月5日撤除ECMO后，IPPV参数下调，镇静、镇痛。
抗凝治疗：患者Hb相对稳定之后，予低分子肝素4000 IU qn预防性抗凝。
对于该患者，在气压伤的管理和出凝血评估方面仍有待加强。疑问
（1）该患者的抗炎治疗主要集中于ECMO后1周内，两次BALF核酸均为阴性（2022年12月16日，2023年1月1日）。三联抗炎后小剂量序贯抗炎（激素or巴瑞替尼）的有效性如何？（2）ECMO第10天患者出现寒战、休克、WBC升高，但患者无发热，PCT未升高，血培养阴性。如何考虑该病情变化？感染性休克？ECMO相关全身炎症反应综合征（SIRS）？（3）该患者ECMO支持下/撤离后的气压伤，处理措施是否得当？
专家讨论
本期两个病例都是需要ECMO救治的重症肺炎患者。ECMO是一项生命支持技术，为患者提供救治的时机，所以在实施时仍需要有一定的考量。对于COVID-19患者，当传统治疗方法未能达到预期效果时，ECMO是最后一种能够维持患者生命的技术。所以在实施这项技术时，适应证的把握要相对严格，需要考虑多种因素，而且ECMO的实施相对风险较大，管理比较复杂。ECMO管理过程中，更多是在原发病的救治，只有原发病得到救治，才能撤离ECMO。本期的两个病例相对高危，基础都有糖尿病，年龄偏大，疾病已进展为重症肺炎。尽管缺乏循证依据，个人认为对于此类患者，抗病毒药物仍可使用，因为此类患者体内仍然存在病毒复制，可能会出现再感染或再次形成炎症。从疾病演变过程分析，在疾病早期，阻断炎症风暴，患者可能会有更多获益，而在疾病后期，感染是主要问题，需予以更多的关注。另外，如果此类患者经过长时间的ECMO支持，肺部没有再恢复的可能，肺移植也是一种选择，但重症COVID-19患者肺移植后的长期预后并不理想。Paxlovid主要作用于新冠病毒3CL蛋白酶，虽然它具有相对较高的保守度，但仍有文献报道在M蛋白上的某个氨基酸突变后，可以导致奈玛特韦耐药，但奈玛特韦与利托那韦的关键位点不同，所以尽管新冠病毒发生很多突变，但Paxlovid仍然具有较好的抗病毒效果。新冠病毒的突变是否会产生耐药性，至少目前还没有类似的研究结论。在抗炎方面，个人会将托珠单抗用于相对早期的患者，患者有特征性的临床表现，我们也有患者IL-6＞5000，但前提是确实找不到细菌感染的依据，此类患者使用托珠单抗的效果非常好。在激素应用方面，需要根据患者肺部病灶以及基础状态来选择药物剂量和疗程，在激素使用超过5天后，需要对患者进行再评估，以决定后续的疗程和剂量。不同的菌株，临床表现也存在一些差异，实施保护性通气策略可能会有所不同。ECMO的实施确实能够帮助我们赢得一些时间，减少机械通气对肺的再次损伤，有部分患者能够从中获益。对于没有结构性肺病或者病程较短的患者，在7天之内，我不建议做气管镜的常规检查，除非我们要了解患者的免疫状态，或者有基础性结构性肺病需要进行鉴别，或者科学研究的需要，而且此类患者在病程早期也不需要使用抗生素，除非有感染或炎症指标升高的证据。在5～7天后，我们需要严格评估患者是否需要进行气管镜检查。ECMO早期涉及抗凝的问题，而COVID-19本身也需要抗凝，如何在二者之间寻求平衡，这很关键。D-二聚体非常高的患者往往预后较差，也会被纳入ECMO治疗队列中，如何把握APTT和D-二聚体之间的平衡，这也是ECMO治疗成功的关键。在新冠病毒感染1～2周后甚至更长时间，会面临合并细菌/真菌感染问题，大大增加了治疗难度。COVID-19在绝大多数情况下有病毒性肺炎的共性，对于COVID-19的救治我们应该保持正常心态。在新冠肺炎的治疗中，会涉及诸如小分子药物怎么用、何时用、第一轮用完后第二轮能否再用等问题。在重症流感的治疗中，并没有研究确切证实奥司他韦在过了时间窗后再使用的疗效如何，所以推测可能Paxlovid也与此类似。有很多专家认为，可能在未来短时间内，Paxlovid在重症患者中的临床研究会有结果，但个人认为这仍有待商榷。对于目前热议的抗炎治疗，我们可能要慎重。我们要明确，使用激素、托珠单抗、巴瑞替尼等进行抗炎治疗主要针对的是什么。对于收入ICU的患者，病程最短可能已经7～10天，如本期第一例患者，后期合并真菌感染，上呼吸机后出现的炎症反应指标升高一定是COVID-19所致吗？本期两例患者插管上呼吸机后，二氧化碳分压都有增高，似乎在插管时患者已经存在明显的气道引流不畅，虽然潮气量足够，但死腔通气量明显增加，或者呼吸肌疲劳，所以才会出现二氧化碳潴留。如果是这种情况，这还是COVID-19的特征吗？对于这样的患者，我们考虑使用抗炎治疗，尤其是这种组合式抗炎治疗时，需要慎重。对于ICU中的重症COVID-19患者的抗炎治疗，我更倾向于保守。ECMO的建立很容易，但即使50年过后，ECMO的适应证仍然可能是令我们纠结的问题。对于刚插管上呼吸机的患者，如果氧合能够维持得住，建议先观察一段时间，因为刚插管时患者的通气极不稳定，可能需要数小时或1天的时间进行监测。我并不赞同有些专家提出的ECMO或机械通气的关口前移。在临床实践中，我们并没有发现重症COVID-19 ECMO患者在抗凝方面与既往流感患者不同。Paxlovid对ECMO患者的镇痛镇静、循环管理、其他脏器功能的影响及其与抗凝药物之间的相互作用，仍需要更多的实践和积累进行验证。第二个病例中有关患者自身造成的肺损伤，既可能与长时间的呼吸机设置有关，也可能与瞬时的因素及患者状态有关，不一定是策略的问题。作者介绍
崔晓阳
中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师，毕业于四川大学华西临床医学院，完成PCCM专科培训，从事呼吸危重症相关临床及科研工作，主要研究方向为ECMO相关呼吸支持手段，以第一作者在相关领域发表SCI论文多篇
田野
中日友好医院呼吸与危重症医学科，中国康复医学会呼吸康复专业委员会危重症康复学组秘书，中华医学会呼吸病学分会与美国胸科医师学会认证PCCM专科医师，美国南加州大学医学院访问学者，参与国家级科研项目1项及省部级课题3项，第一/通讯作者发表SCI多篇，参编或编译专著5部
*本文根据“Omicron变异株所致重症Covid-19临床救治实战系列”第六期视频整理，感谢崔晓阳医师和田野医师予以审核。
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