翟振国教授｜重症新冠患者的抗凝治疗：如何平衡血栓和出血的风险

翟振国国家呼吸医学中心中日友好医院发布于2023-05-17 浏览 6160 收藏

作者：翟振国

单位：国家呼吸医学中心中日友好医院

目前，国内外均就新型冠状病毒感染（COVID-19）的抗凝问题发布了指南共识，对于危重症患者使用预防量抗凝，对于普通病房住院的非重症患者使用治疗量抗凝，这是较为普遍的认识，但对此仍有很多专家提出异议。如何把握出血和血栓之间的平衡点确实是一个难题。

一、COVID-19患者血栓和出血的发生机制及原因

对于COVID-19患者而言，血栓（VTE）风险贯穿整个病程。血液高凝/血流淤滞以及血管内皮损伤及功能障碍导致COVID-19患者血栓形成。COVID-19住院患者、ICU患者凝血异常，VTE风险增高。此外，危重症COVID-19患者的出血风险也显著增加。一项研究发现，COVID-19患者总体出血率为4.8%，大出血率为2.3%，危重患者的VTE为7.6%，大出血率为5.6%[1]。我们团队的调研数据与文献发表的数据非常接近，而且DVT和PE往往伴行。研究也提示COVID-19是VTE和出血的危险因素[2]。导致COVID-19患者出血的原因是什么？

COVID-19出现肺损伤的概率非常高，这与毛细血管内微血栓形成、肺泡出血等有关，而且重症COVID-19患者的纤溶功能显著增强，早中期并发抑制型纤溶型弥散性血管内凝血（DIC），晚期可能转化为增强型纤溶型DIC。当凝血激活>纤溶激活，血栓形成为主要症状；当纤溶激活>凝血激活，出血为主要症状。因此，我们要知道如何判断患者究竟处于高凝期、低凝期，还是纤溶亢进期，另外还需充分利用一些新的指标，如血浆凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（PIC）、α2纤溶酶抑制剂（α2PI）。当血浆TAT和PIC水平明显升高，FDP和D-二聚体（尤其是FDP）升高，或纤维蛋白原和α2PI显著降低，提示增强型纤溶性DIC。当α2PI浓度<50%时，需警惕大出血的发生。

分析重症COVID-19患者出血的可能原因包括：①增强型纤溶性DIC并发症；②预防或治疗血栓形成的抗凝药物的副作用；③血管内皮炎症相关的血管脆性；④在ECMO期间，可能出现获得性血管性血友病综合征，导致Ⅷ因子和Ⅸ因子变化，是ECMO出血的主要原因；⑤血小板减少症：血小板减少是一把双刃剑，有时血小板减少可增加出血的风险，如果是肝素诱导的血小板减少症（HIT），则增加血栓的风险。因此，一定要鉴别血小板减少是感染引起，还是消耗引起，或是抗凝引起；⑥凝血因子降低（肝功能衰竭、维生素K缺乏等）。

COVID-19患者的血栓预防需权衡VTE及出血风险。COVID-19患者可有凝血功能异常，脏器微血栓可能加剧病情，抗凝药物增加出血风险；此外，抗凝不充分可能导致重症COVID-19患者死亡率增加。因此，尽早启动风险评估和预防对于改善患者预后至关重要。

二、COVID-19患者血栓和出血的评估

1. 评估人群

所有的COVID-19患者均应评估其血栓和出血风险。重点关注人群包括：①有VTE病史及相关危险因素的门诊和急诊患者；②因COVID-19住院患者；③因内科或外科疾病住院，住院期间感染COVID-19。

2. 如何评估

COVID-19患者VTE和出血风险的动态评估至关重要。风险评估可以分为几个时间节点：①入院后24 h内；②病情变化时，如出现血氧饱和度下降、呼吸困难加重、D-二聚体高于2～4倍正常值上限或进行性升高、下肢肿胀等；③出院前24 h内。对于危重型患者，应根据情况适当增加评估频率。

3. 评估模型

（1）传统的VTE风险评估模型

COVID-19住院患者常合并基础疾病，对患者进行VTE和出血风险的个体化评估至关重要，且进行干预时需要权衡疾病的复杂性。目前传统的住院患者VTE风险评估模型主要包括Padua模型、Caprini模型及IMPROVE风险评估模型等。但COVID-19患者的个体化风险及其血栓和出血风险（尤其在合并基础疾病情况下）的差异非常大，进行风险评估和干预时，一定要考虑疾病本身的复杂性，同时还要考虑传统的风险评估模型在COVID-19患者中如何使用才能更好地发挥作用。

IMPROVE-DD风险评估模型是在IMPROVE模型基础上加入了D-二聚体这一因素，主要适用于内科患者，其能较好地识别COVID-19住院患者VTE风险。IMPROVE-DD风险评估模型评分0～1分的患者的VTE患病率为0.41%，评分2～3分患者的VTE患病率为1.21%；评分≥4分患者的VTE患病率为5.30%[3]。

IMPROVE-DD风险评估模型

对于需行外科手术/存在创伤的COVID-19患者，可用Caprini-COVID-19血栓风险评估模型[4]。该模型可较好地预测COVID-19住院患者VTE，入院AUC为0.772，出院/死亡AUC为0.799[5]。

Caprini-COVID-19血栓风险评估模型

对于单纯COVID-19住院患者，可采用3D-PAST血栓风险评估模型[6]。该模型基于一项大队列、回顾性、多中心研究。模型建立基于3531例住院患者数据，模型验证基于2508例住院患者数据。该模型的灵敏度为83%，特异度为53%。

3D-PAST血栓风险评估模型

针对COVID-19，学者评价了IMPROVE-DD模型、Caprini-COVID-19-VTE模型、3D-PAST模型的VTE风险评估能力。IMPROVE-DD模型已被外部验证，能较好地识别COVID-19住院患者高危人群，适用于因内科疾病急性加重入院的COVID-19患者。Caprini-COVID-19血栓风险评估模型与原始版Caprini评估模型预测COVID-19住院患者的VTE效能相似，适用于外科手术或因创伤入院的COVID-19患者。3D-PAST模型的灵敏度为83%，可帮助COVID-19患者根据VTE风险类别进行个体化预防，适用于单纯因COVID-19住院的患者。另外，Padua模型的高分组与COVID-19患者住院不良预后相关，适用于因内科疾病急性加重入院的COVID-19患者。

（2）COVID-19住院患者出血相关风险评估模型

出血高危因素包括：明确的遗传或获得性出血疾病病史；近1个月内出血史；血红蛋白<8 g/dl等；合并用药、侵入性操作或手术等。出血风险评估模型对于识别与控制COVID-19患者出血具有重要价值，然而对于COVID-19患者的出血风险评估模型仍有待进一步验证。

基于DissolVE-2数据，IMPROVE出血风险评估模型[7, 8]适用于我国住院患者。对于内科住院患者，该模型预测出血的能力较好，AUC为0.73；对于外科住院患者，其能有效预测住院患者大出血。因此，对于COVID-19住院患者，可考虑使用IMPROVE出血风险评估模型。

IMPROVE出血风险评估模型

2022年美国胸科医师协会（ACCP）发布的COVID-19血栓预防指南将出血相关危险因素分为既往史、合并症和并发症、治疗相关因素、实验室检查四大部分，这些因素与出血均密切相关[9]。

2012年ACCP抗栓治疗与血栓预防指南推荐的出血评估量表也包含了患者自身因素、合并症和并发症因素及治疗相关因素[10]。与2022年指南推荐中有一些共性因素。

ACCP抗栓治疗与血栓预防指南推荐的出血评估量表（2012）

2018年CTS修订版指南推荐的内科和外科住院患者出血风险因素也充分参考了既往指南中的相关因素，建议进行出血风险评估时，需要从患者因素、基础疾病、合并用药、凝血功能、侵入性操作等方面进行综合评价[11]。

CTS指南推荐的内科和外科住院患者出血风险因素（修订版，2018）

VTE风险评估及出血风险评估指南推荐意见涉及三个要点：第一，对于所有COVID-19住院患者，推荐进行VTE和出血风险评估，并动态平衡两种风险以指导临床决策（1C）。第二，对于所有COVID-19住院患者，动态评估时间节点建议为入院后24 h以内，病情变化时及出院前24 h以内（2C）。第三，对于因内科疾病急性加重入院的COVID-19患者，建议采用Padua或IMPROVE-DD评估模型；对于外科手术或因创伤入院的患者，建议采取修订版Caprini评估模型；对于单纯因COVID-19住院患者，可考虑采用3D-PAST评估模型（2C）。推荐意见特别说明以下因素可能会增加COVID-19住院患者VTE风险：① D-二聚体水平显著升高或进行性增高(＞2～4倍正常值上限)；② 既往有VTE病史；③ 其他明确已知与VTE相关的合并症（如易栓症、恶性肿瘤等）。值得注意的是，出血风险需要进行动态评估，对于可以控制的出血风险，建议给予积极处理。一旦出血风险得到控制，要增强对VTE风险的关注。

COVID-19的血栓与出血风险界定应做到“思维尽量简化”。

对于有VTE病史或家族史，低氧血症加重，D-二聚体进行升高的患者，其中存在一项因素即考虑有血栓风险。对于患者因素和基础疾病，合并用药，有介入或手术操作的患者，考虑有出血风险。COVID-19住院患者的VTE风险和出血风险评估临床路径如下图所示。

三、COVID-19住院患者出血早期识别及处理

1. 出血相关危险因素

临床常见出血相关危险因素包括：高龄、既往出血史、癌症、肝功能和/或肾功能不全、高血压、血小板减少、既往卒中、贫血等。

COVID-19相关出血危险因素有：重症COVID-19，长病程，急性胃黏膜病变，DIC等。

COVID-19抗凝治疗相关出血因素有：入住ICU，铁蛋白水平升高，未使用质子泵抑制剂，肝素使用过量或未能及时调整用量等。

2. 出血的早期识别及分型

通过症状、体征、实验室检查可对出血进行早期识别。出血分型主要包括大出血、临床相关非大出血、小出血。大出血包括致命性出血和/或关键部位/器官的症状性出血，和/或引起血红蛋白水平下降至少20 g/L，或导致输注至少2个单位的全血/红细胞的出血[12]。临床相关非大出血包括任何不符合ISTH大出血定义标准，但需进行医疗干预[13]。

3. COVID-19患者抗凝相关出血并发症的处理

首先是查找病因，如果患者有活动性出血且血小板计数<50×109/L，或出血风险高且血小板计数<20×109/L，则输注血小板。如果需行侵入性操作且PT/APTT延长（>1.5倍正常），或纤维蛋白原降低（<1.5 g/L）且伴活动性出血，则输注新鲜冰冻血浆（FFP）。如果输注FFP后仍存在重度低纤维蛋白原血症（<1.5 g/L）及活动性出血，则输注纤维蛋白原/冷沉淀。如果为活动性出血且无法输注FFP，则输注浓缩凝血酶原复合物。如果使用肝素后出血严重，可输注鱼精蛋白。治疗中应监测血小板计数和凝血功能，建议保持血小板计数>50×109/L，纤维蛋白原>1.5 g/L。重组FVIIa治疗的疗效和安全性尚不清楚，应谨慎使用或作为临床三联疗法的一部分。

COVID-19患者抗凝相关出血并发症的临床处理路径如下图所示。

四、病例分析

病例1

患者男性，85岁，发热，咳嗽，咳痰，伴乏力、活动后气短1周。2020年诊断“溃疡性结肠炎”，2022年10月诊断“急性肺动脉栓塞（APE），深静脉血栓（DVT）”。长期利伐沙班10 mg qd口服；高血压病史，血压控制可。入院4天前新冠抗原阳性。血气分析（未吸氧）：PaO2 60 mmHg，PaCO2 27.7 mmHg。胸部CT示双肺多发磨玻璃影。下肢超声未见明显血栓；腹部超声：脂肪肝。心脏超声示主动脉瓣硬化并反流（轻度）。化验检查：Hb 87 g/L，RBC 3.49×1012，CRP 107.52 mg/L，IL-6 5.82 pg/ml，D-二聚体1.25 mg/L。

入院诊断：新冠肺炎，肺栓塞，溃疡性结肠炎，消化道出血，前列腺癌根治术，高血压。在抗病毒和激素治疗基础上予低分子肝素2000 IU qn抗凝，Hb降至66 g/L，D-二聚体升至2.30 mg/L。之后某天患者起床活动后突发晕厥，意识丧失数秒后自行恢复。速查D-二聚体，此时已升至7.48 mg/L。超声示右小腿肌间静脉血栓。CTPA发现左肺动脉较前新发血栓。

D-二聚体的升高究竟是出血引起还是血栓导致？下一步抗凝策略如何选择？

患者存在活动性出血，溃疡性结肠炎，高龄，激素治疗，予以输血2 U，待Hb升高后予低分子量肝素2000 IU q12h，并监测Hb等指标，同时调整溃疡性结肠炎用药。患者症状逐渐缓解，病情好转。出院后延长抗凝，利伐沙班10 mg qd 口服。出院后随访患者恢复情况良好。

对于出血高风险/已存在活动性出血的患者，应尽快纠正出血风险后足量抗凝。消化道出血/治疗剂量需频繁调整，首选低分子肝素。

病例2

患者男性，96岁；咳嗽咳痰1月余，胸闷憋气1天。高血压30年，房颤病史10余年，新冠疫苗（-），吸烟30年。2022年12月15日出现咳嗽、痰中带血，伴腹泻，诊断“新冠肺炎、肺部感染”，经头孢、低分子量肝素、止咳化痰等治疗后好转出院。2023年1月17日，无诱因出现胸闷，伴呼吸困难，就诊于我院急诊。检查结果示：CRP 33.98 mg/L；D-二聚体1.81 mg/L；肌钙蛋白T 0.065 ng/ml，NT-proBNP 1899 pg/ml。CTPA示双肺多发斑片渗出影，双肺动脉及分支多发充盈缺损，双侧胸腔积液。双下肢静脉超声未见血栓。

该患者又将如何选择抗凝策略？

危险分层：96岁老人，高敏肌钙蛋白I 0.0673 ng/ml（↑），肌酸激酶同工酶MB 4.31 ng/ml（↑），BNP 228 pg/ml（↑）。

查找病因：蛋白C、蛋白S（-）；肿瘤标志物（-）；抗核抗体谱：抗环状瓜氨酸多肽抗体33 U/ml（↑）；类风湿因子无明显异常；狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、β2糖蛋白1抗体（-）。新冠病毒感染病史。

在评估出血风险后，予那屈肝素钙0.3 ml q12h皮下注射抗凝治疗，期间动态监测肾功能、出入量、血小板计数、Hb等指标，发现肌酐明显升高后，将肝素减量为0.3 ml qd。出院前评估D-二聚体恢复正常，症状明显改善，1周后出院。出院后延长抗凝，利伐沙班10 mg qd口服。出院诊断：急性肺栓塞（中高危），肺部感染，双侧胸腔积液、慢性心功能不全，心律失常，持续心房颤动，胆囊切除术后。出院后随访患者恢复情况良好。

自2020年1月至2023年初，我们相继发布了《新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议（试行）》《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理指南》《新型冠状病毒感染住院患者血栓预防和抗凝管理临床路径与实施规范》以及发表于Thromb Haemost杂志的“Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Coronavirus Disease 2019 Infection: A Consensus Statement before Guidelines”等多部指南共识[14-17]，就COVID-19住院患者血栓和出血问题的管理做了详细的阐述，希望能为临床医生提供一些指导，临床中涉及的有关重症COVID-19抗凝治疗的问题需要我们深入思考。

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作者简介

翟振国教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师
国家呼吸医学中心科研办公室主任、实验研究部副主任
中日友好医院呼吸中心肺栓塞与肺血管病学组学术带头人
中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会主任委员
中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组副组长
国际肺血管病研究院（PVRI）委员兼秘书
美国胸科医师学会（ACCP）资深委员
中国呼吸医学教育学院学术委员会常务委员、肺血管疾病分委会主任
海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常务委员
入选国家百千万人才计划，国家卫健委突出贡献中青年专家

声明：本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广，亦不作为最终的临床决策。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。

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