重症新冠合并感染的临床流行病学

蔡莹国家呼吸医学中心中日友好医院呼吸与危重症医学科发布于2023-05-17 浏览 3457 收藏

作者：蔡莹

单位：国家呼吸医学中心中日友好医院呼吸与危重症医学科

一、新冠 VS 感染

从2019年末我们开始接触COVID-19到现在，陆续有COVID-19合并感染的研究见诸于报道。2020年初，就有学者提出“新冠合并感染”的概念，当时提出的感染分为两类，一类是早期出现的感染，另一类是晚期出现的感染，演变到现在可以总结为“共感染”和“继发感染”这两个概念[1,2]。多数文献中将“共感染”定义为入院48 h内合并的感染，继发感染为入院48 h后合并的感染。新冠患者为什么容易合并感染呢？COVID-19可直接引起淋巴细胞减少，而重型和危重型COVID-19患者会使用大量激素和免疫抑制剂，使免疫功能进一步受到抑制，患者更容易获得感染。也有学者提出新的理念，即肺的微生物组。人体正常的肺有一组固定的微生物群，但在新冠病毒感染后又有其他细菌、病毒、真菌参与其中，人体内的微生物组也在不断变化，这种变化会出现两种结果，一种是一旦合并其他病原体感染后，后续的诊断和治疗将面临巨大挑战；另一种是当新冠病毒与其他病原体感染后，病原体之间相互作用，会引起肺的免疫失调和病情加重。

二、新冠 VS 共感染

2020年初国内外均面临着新冠疫情的暴发，在初期总结了很多关于共感染和继发感染的数据，但由于当时医疗挤兑比较严重，完善病原学检查的患者数量很少。2020年发表的一项系统评价和荟萃分析纳入了30项研究共3834例COVID-19住院患者，其中77%是来自中国的数据，其他数据来自美国、西班牙、新加坡和泰国。分析发现，细菌共感染占7%，而ICU中细菌共感染占14%；病毒感染占3%，真菌感染也有3个研究报道[3]。在所有患者中，细菌共感染的发生率并不太高（＜4%），但ICU患者细菌共感染的发生率很高，将近20%[4]。

前述荟萃分析纳入的数据大部分来自于中国，细菌共感染的病原体包括肺炎支原体肺炎、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、粘质沙雷菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌。另外一项研究纳入了132例共感染病例，包括血流和肺部感染，其中最主要的病原体是金葡菌。这也提示了国内和国外细菌共感染病原体的差别，总体来看，细菌共感染符合社区获得性肺炎的病原谱。

2022年12月至2023年2月我中心共收治123例重症COVID-19患者，入院48 h内均行气管镜检查，并送检BALF mNGS检测，结果发现，在收治的患者中，细菌共感染发生率达22%，病原体主要为链球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、MRSA，曲霉共感染发生率为17.9%；另外，免疫抑制宿主发现CMV和PCP的共感染。

人体感染新冠病毒后，前期是病毒复制阶段，之后进入免疫应答阶段，如果患者能够恢复，则病情好转康复，但在起病7～10 d出现炎症风暴，可能会进展为重症。目前已有大量循证医学证据证实，给予COVID-19患者早期抗炎治疗可以改善预后。但是共感染会影响抗炎强度的选择和抗炎方案的制订。因此，重症COVID-19患者入院后应尽快完善BALF及血病原学检查，判断细菌感染可采用mNGS、培养、PCR等方法，真菌感染则借助于GM试验、涂片、mNGS检测，病毒感染则通过PCR进行判断。若无明确共感染证据，及时启动抗炎治疗。

三、新冠 VS 继发感染

1. 新冠继发感染的危险因素

2020年意大利米兰一项单中心研究纳入了731例在院COVID-19患者（包括普通型、重型和危重型），结果发现这些患者继发感染的发生率为9.3%，其中，血流感染的发生率为7.9%，下呼吸道感染的发生率为3%；出现继发感染的中位时间为12 d（8.5～16.5 d）；使用免疫调节药物的患者出现继发感染的中位时间为9 d（7～17 d）。亚组分析显示，基线淋巴细胞低（≤0.7×109/L）或基线氧合指数低（≤200 mmHg），更容易出现继发感染[5]。

2020年国内一项多中心研究纳入上海、湖北武汉、安徽铜陵三个城市共476例COVID-19患者，比较患者之间的临床特征、实验室检查、影像学和治疗情况。根据症状严重程度、胸部CT显示的受累情况、氧合指数下降及呼吸支持情况分为四组，结果发现，患者病情越重，越容易出现继发感染[6]。

2020年上海华山医院开展的一项研究纳入38例重型和危重型COVID-19患者，大部分为气管插管和气管切开，其中57.89%（22/38）的患者出现了继发感染，多因素分析发现，有创机械通气是继发感染的高危因素，并且发生继发感染的患者住院时间明显延长，而且预后不良[7]。

文献报道，所有住院患者继发细菌感染发生率为3.7%～21.9%，重症COVID-19继发感染发生率为38.6%～47.5%，继发细菌感染的高危因素包括使用免疫调节药物、机械通气、基线淋巴细胞计数偏低、急性肾损伤使用CRRT等[4]。

2. 新冠继发感染的病原学

有学者总结了继发感染的病原谱，该综述文章共纳入28项观察性研究5047例COVID-19住院患者（包括ICU和非ICU患者），总体继发细菌感染16%，其中，铜绿假单胞菌感染占21.1%，肺炎克雷伯菌感染占17.2%，金黄色葡萄球菌感染占13.5%，大肠杆菌感染占10.4%，嗜麦芽窄食单胞菌感染占3.1%；继发真菌感染6.3%，其中烟曲霉感染最常见，PJP仅有个案报道。继发感染发生的中位时间为入院10 d和入ICU 9 d[8]。实际上，继发感染即为院内感染，尤其是重型和危重型COVID-19患者，临床应结合不同ICU或不同中心的流行病学情况进行分析。

在我中心2022年12月至2023年2月收治的123例重症COVID-19患者中，入院48 h完善气管镜和BALF检测，在入院第5～8天根据患者病情复查气管镜和BALF。结果发现继发感染的发生率高达40.3%，主要病原体为CRAB、纹带棒杆菌、克雷伯菌、大肠埃希菌、假单胞菌、MRSA。此外，继发曲霉感染占13%。

四、新冠合并真菌感染

COVID-19合并侵袭性曲霉病（IA）并不少见。COVID-19合并肺曲霉病（CAPA）病例在2020年早期首先在中国被报道，随后在不同地区疫情集中暴发期间相继被报道，不同国家ICU患者CAPA的发病率有所不同[9]。另有研究发现侵入性机械通气患者CAPA发病率为4.9%，死亡率高达61.6%。

COVID-19合并毛霉病（CAM）在印度2021年早期的第二波疫情中获得关注。两种严重的继发真菌感染均伴随高死亡率和不良预后[9]。2021年5月印度报道超过1500例CAM病例，宣布COVID-19合并毛霉病的流行。同年7月印度报道2826例鼻-眼眶-中枢毛霉病病例，超过45000人罹患CAM。同年12月印度的研究显示COVID-19住院患者中CAM发病率为0.27%[9]。

为什么COVID-19患者容易合并侵袭性真菌感染？可能与下列因素有关[10]：①患者因素，包括糖尿病、免疫抑制宿主、高龄等因素；②环境因素，如ICU住院、留置导管、广谱抗生素的使用、免疫调节治疗等；③病毒因素，新冠病毒破坏能力强，损伤肠和肺上皮细胞，造成屏障破坏，肠道菌群移位；此外，病毒感染还会导致炎症反应失调，淋巴细胞减少，免疫细胞功能耗尽。这些因素都使COVID-19患者更易合并侵袭性真菌感染。

关于COVID-19继发侵袭性念珠菌病的报道并不少见，其易患因素包括：病毒侵袭导致肠道屏障破坏，使病原体移位；血液内管路（深静脉置管、PICC）相关血流感染，以及各种免疫调节药物使用等。COVID-19继发念珠菌感染的发病时间为入院平均7天，发病率为0.03%～10%，病死率＞50%；血清G试验、血培养、宏基因组等均可用于协助诊断。

COVID-19继发侵袭性曲霉菌病也有报道，其发生与曲霉感染的危险因素有关，例如实体器官移植、造血干细胞移植、粒细胞缺乏、原发或继发免疫缺陷、使用免疫抑制剂等。COVID-19继发曲霉感染的发病率为1.7%～34.4%，病死率高。需要注意的是，我们在临床接诊的患者以及文献报道的COVID-19合并曲霉感染患者，并没有典型的临床表现（包括影像学表现），早期很难发现，因此对病原体的识别是重点，GM试验、培养、宏基因组等有助于协助诊断，尤其是BALF GM试验，对于明确诊断甚为重要。

我中心统计的132例COVID-19中有2例合并毛霉感染。90%的关于COVID-19合并毛霉感染的报道来自印度。印度是糖尿病大国，人群的血糖控制较差，经济欠发达，且当地环境潮湿闷热，病原体更容易繁殖，所以印度COVID-19合并毛霉感染的报道较多，但文献报道的患病率也仅为0.27%。COVID-19合并毛霉感染的危险因素主要包括血糖控制差、糖尿病酮症酸中毒、糖皮质激素的使用、新冠病毒对免疫功能的影响等[11]。毛霉的侵袭力和播散性很强，患者通常预后不良。

目前有关COVID-19合并肺孢子菌感染的文献多为个案报道，通过这些文献报道总结新冠合并肺孢子菌感染可以分为三类，分别为气道内定植、再感染、合并感染。定植是指肺孢子菌在气道内的量较少，患者主要临床表现仍以COVID-19为主，对肺孢子菌不进行干预，患者临床结局好转，考虑为肺孢子菌在气道内定植。再感染是指经过前期治疗，COVID-19病情好转甚至已经出院，但后续患者再次出现急性感染状态，此时考虑继发肺孢子菌感染。这种情况很难与COVID-19相鉴别。所以早期识别病原体极为重要。当COVID-19合并肺孢子菌感染时，肺孢子菌的载量会很高，通过临床资料难以鉴别是否合并该感染，常发生于免疫抑制宿主[12]。通常合并肺孢子菌感染引起的重症肺炎患者预后差。

五、新冠合并病毒感染

新冠合并病毒感染需要识别是入院48 h内合并的病毒感染，还是社区来源的病毒，如呼吸道合胞病毒、流感病毒、鼻病毒等。对于基础免疫受损宿主，要注意其病毒来源，尤其是CMV感染。我们在治疗COVID-19患者过程中，监测病原学变化时发现有相当一部分患者最后在BALF中找到了HSV-1。这也使我们困惑，该病毒为什么会出现？前期入院时没有但后续出现了，是否需要干预？新冠病毒本身会引起IFN-1减少，而且还会导致大量免疫细胞的消耗，因此出现先天免疫和适应性免疫都下降；对于一些肥胖或“大脖子”表现的患者，本身就可以引起IL-6和IFN-1的下调。此外，对于重型和危重型COVID-19患者，会使用大量激素和免疫制剂，尤其在疾病初期。在上述因素的共同作用下，患者的免疫状态下降，对病毒的防御能力减低，导致HSV-1再激活。文献报道有超过40%的患者会出现HSV-1的再激活，25%有创机械通气的COVID-19患者出现下呼吸道HSV-1再激活，30%重症COVID-19患者出现HSV-1血症，其中62%出现HSV-1感染症状[13]。

CMV感染在免疫抑制宿主中很容易出现，我们接诊的患者中有大部分是肾移植术后患者，其中肾移植1年后合并CMV感染的患者相对较多，这些患者抗病毒治疗后病毒载量有一过性下降，但停药后一段时间病毒会再复制。一项多中心观察性研究纳入了493例ICU患者，结果发现血CMV阳性率高达24%，其中34.1%患者接受更昔洛韦治疗。文献总结的血CMV感染的高危因素包括继发细菌感染、有创机械通气、血小板计数和SAPSⅡ评分[14]。

六、小结

重症COVID-19共感染发生率高，早期应完善BALF及血病原学，指导抗炎策略制订。重症患者入ICU第5～8天应根据病情复查BALF、血等的病原学，及时判断继发感染，根据情况下调/停止抗炎治疗。基础淋巴细胞计数偏低、中重度ARDS及IPPV患者，应警惕继发感染。在发病过程中，尤其要注意识别哪些患者有继发真菌感染的高危因素，必要情况下早期予以预防性抗真菌治疗。对于共感染、继发感染，应注意选择能快速、准确识别病原体的诊断方法（mNGS、PCR、培养、涂片、GM试验等），早期进行诊断。

参考文献

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作者简介

蔡莹

医学博士，毕业于北京大学医学部临床医学（八年制）专业
中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师
国家认证PCCM专科医师
主要研究方向为重症感染
参与多项横向课题、重大专项
发表文章多篇
参编/译呼吸与危重症医学专著4部

声明：本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广，亦不作为最终的临床决策。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。

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