COVID-19患者糖皮质激素的使用时机

周庆涛北京大学第三医院呼吸与危重症医学科发布于2023-04-06 浏览 1702 收藏

作者：周庆涛

单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

一、循证医学证据

1. 接受呼吸支持的COVID-19住院患者从地塞米松治疗中获益

2021年，RECOVERY研究结果在《新英格兰医学杂志》发表[1]。该研究在英国176家医疗机构进行，纳入了6425例住院COVID-19患者，按照2:1比例将入选患者随机分为常规治疗组和地塞米松组，主要研究终点为28 d病死率。结果显示：地塞米松组28 d病死率显著低于常规治疗组（22.9% vs. 25.7%，P<0.001）；亚组分析显示：与常规治疗组相比，地塞米松组有创机械通气患者获益最大（29.3% vs. 41.4%），接受氧疗但未行机械通气的患者也可获益（23.35% vs. 26.2%），但未接受氧疗的患者不能获益（17.8% vs. 14.0%）。该研究得出结论：在COVID-19住院患者中，地塞米松治疗降低了接受机械通气治疗患者或仅接受了氧疗患者的28 d病死率，但不需要呼吸支持的患者没有获益。对RECOVERY研究数据进一步分析，研究结果进一步证实了上述结论，并且70岁以下、男性、发病7 d以上患者获益更明显[2]。

2. 氢化可的松治疗的COVID-19重症患者21 d无器官支持治疗天数增加

2020年REMAP-CAP研究结果发表于JAMA杂志[3]，该研究是一项全球多中心研究，研究对象为重症COVID-19需入住ICU接受呼吸或循环支持者。将其随机分为三组：氢化可的松固定剂量组（50 mg q6h或100 mg q6h静脉注射）、休克剂量组（50 mg q6h静脉注射）、常规治疗组（无激素）。主要研究终点为21 d无呼吸循环支持天数。该研究因RECOVERY研究结果发布而停止纳入病例。最终结果发现：皮质激素治疗有增加21 d无器官支持治疗天数的趋势。与常规治疗组相比，固定剂量组、休克剂量组的贝叶斯优势概率分别为95%和83%，且两组不良事件发生无增加趋势，插管、使用ECMO或死亡病例中，固定剂量组为23例（46%），休克剂量组为42例（60%），常规治疗组为37例（77%）。同时，在严重不良事件发生率方面，固定剂量组为3%，休克剂量组为4%，常规治疗组为1%，三组无显著差异。

3. 糖皮质激素治疗改善COVID-19所致ARDS患者临床转归

我国一项回顾性队列研究纳入2019年12月25日至2020年1月26日武汉金银潭医院收治的COVID-19患者，随访结束日为2020年2月13日。主要研究终点为ARDS和死亡发生情况。Cox回归分析进展为ARDS的危险因素和死亡的危险因素包括：年龄≥65岁，粒细胞减少，LDH升高，D-二聚体升高。有意思的是，高热（体温≥39℃）是ARDS发生的危险因素，但却是减少死亡的保护因素。ARDS患者中50例接受了甲强龙治疗，生存分析表明甲强龙的使用降低了ARDS死亡风险（HR=0.38，P=0.003）[4]。

在巴西41个ICU进行的CoDEX研究纳入COVID-19中-重度ARDS患者，随机分为标准治疗组和地塞米松组，主要研究终点是28 d脱机生存天数[5]。结果显示：地塞米松治疗显著增加了COVID-19中-重度ARDS患者28 d脱机生存天数（6.6 d vs. 4.0 d），两组患者28 d病死率无显著差异（56.3% vs. 61.5%）。两组脱离ICU时间、机械通气时间无显著差异，48 h、72 h的SOFA评分均无显著差异，第7天地塞米松组SOFA评分显著低于标准治疗组（6.1 vs. 7.5）；该研究还发现，地塞米松治疗与不良事件发生无明显相关性。地塞米松组和标准治疗组的严重不良反应发生率分别为3.3%和6.1%，28 d内继发感染发生率分别为21.9%和29.1%，呼吸机相关肺炎发生率分别为12.6%和19.6%，导管相关血流感染发生率分别为6.6%和5.4%，其他如导管相关尿路感染、菌血症、高血糖需要使用胰岛素治疗的比率，两组之间均无显著差异。

一项Meta分析探讨了糖皮质激素在COVID-19和非COVID-19 ARDS中的作用。研究纳入18项RCT中2826例患者，结果表明：糖皮质激素降低了ARDS的病死率，缩短了机械通气时间，糖皮质激素疗程超过7 d的患者生存率高于疗程短的患者。COVID-19 ARDS与非COVID-19 ARDS患者的结果一致[6]。

4. 糖皮质激素改善COVID-19患者的临床转归

一项Meta分析探讨了糖皮质激素在COVID-19中的作用，纳入RCT和观察性研究共44项20197例患者，结果表明糖皮质激素治疗减少了对机械通气的需求（OR=0.7），降低了短期病死率（OR=0.72），然而病毒清除时间有延长趋势（10～29 d vs. 8～24 d），继发感染和抗菌药物用量有增加趋势，但上述两种趋势并无统计学意义[7]。

另一项Meta分析纳入8项RCT研究共7737例患者，其中36.1%的患者接受了糖皮质激素治疗。结果显示：糖皮质激素治疗显著降低重症COVID-19患者的病死率（OR=0.85，P=0.003），显著减少重症COVID-19患者的机械通气需求（OR=0.76，P=0.030），且并未增加严重不良事件的发生（OR=1.09）[8]。

二、指南推荐意见

1. WHO的COVID-19治疗指南

WHO发布的治疗指南将COVID-19患者分为非重症、重型和危重型，非重症又包括了轻型和中型。重型患者是指氧饱和度小于90%，有肺炎表现，有严重呼吸窘迫。危重型是指需要体外生命支持，ARDS，脓毒症或脓毒症休克患者。推荐糖皮质激素用于重型和危重型COVID-19患者（强推荐）[9]。

引自https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379

2. NIH的COVID-19治疗指南（成人）

NIH发布的成人COVID-19治疗指南按照患者是否因COVID-19住院而进行分类，对于COVID-19原因住院患者，再划分为不需要氧疗、需要传统氧疗、需要高流量/无创通气、需要有创通气/ECMO支持这四个等级。对于住院但不需要氧疗的患者，反对使用糖皮质激素。对于住院需要传统氧疗的患者，除了较少的一部分患者对氧的需求非常低，可仅使用瑞德西韦治疗外，大多数患者需要使用地塞米松联合瑞德西韦治疗。如果在接受地塞米松治疗后，病情仍然进展，氧合恶化，或需要经鼻高流量/无创通气/有创通气/ECMO，均推荐地塞米松联合巴瑞替尼或托珠单抗治疗[10]。

https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

3. 我国卫健委《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》

我国卫健委发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中有关糖皮质激素的使用仅限于重型和危重型COVID-19患者。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型患者，酌情短期内（不超过10 d）使用糖皮质激素，建议地塞米松5 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d，避免长时间、大剂量使用糖皮质激素，以减少副作用[11]。

4. 《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》

2023年初发布的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》将COVID-19住院患者分为4级。1级为不需吸氧患者，2级为鼻导管吸氧可达标患者，3级为面罩吸氧、高流量或无创呼吸机可达标患者，4级为需有创通气或ECMO患者。对于1级患者，不推荐全身糖皮质激素治疗。2级患者推荐使用地塞米松6 mg qd或甲泼尼龙40 mg qd。3级和4级患者推荐使用地塞米松6～10 mg qd或甲泼尼龙40～80 mg qd[12]。

三、总结

循证医学证据表明糖皮质激素能够显著改善重症COVID-19患者的临床转归，且没有显著增加不良事件。糖皮质激素主要用于重型和危重型COVID-19患者。为便于临床操作，接受氧疗、经鼻高流量氧疗、无创通气、机械通气、ECMO的患者建议给予糖皮质激素治疗。对于70岁以上患者，糖皮质激素治疗临床获益有限，需严格监测不良反应。非重症（不需要吸氧）患者不推荐全身使用糖皮质激素。

参考文献

[1] RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim W S, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19[J]. N Engl J Med, 2021, 384(8):693-704.

[2] Calzetta L, Aiello M, Frizzelli A, et al. Dexamethasone in Patients Hospitalized with COVID-19: Whether, When and to Whom[J]. J Clin Med, 2021, 10(8):1607.

[3] Angus D C, Derde L, Al-Beidh F, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020, 324(13):1317-1329.

[4] Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China[J]. JAMA Intern Med, 2020, 180(7):934-943.

[5] Tomazini B M, Maia I S, Cavalcanti A B, et al. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020, 324(13):1307-1316.

[6] Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis[J]. Intensive Care Med., 2021, 47(5):521-537.

[7] van Paassen J, Vos J S, Hoekstra E M, et al. Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes[J]. Crit Care, 2020, 24(1):696.

[8] Pulakurthi YS, Pederson JM, Saravu K, et al. Corticosteroid therapy for COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(20):e25719.

[9] WHO. A living WHO guideline on drugs for covid-19[EB/OL]. https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379

[10] Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines[EB/OL].https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/

[11] 国家卫健委. 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）[EB/OL].http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2023-01/06/content_5735343.htm

[12] 中华医学会呼吸病学分会, 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2):101-110.

作者简介

周庆涛教授

北京大学第三医院危重医学科主任、呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员
中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专业委员会副主任委员
中国老年学与老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委
中国医学装备协会呼吸病学装备专业委员会委员
北京医学会重症医学分会委员
北京医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员

【注：本文仅用于学术内容的传播和交流，不用于任何商业和推广】

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