COVID-19抗病毒药物的更新与期待

吴小静国家呼吸医学中心中日友好医院呼吸与危重症医学科发布于2023-04-26 浏览 2814 收藏

作者：吴小静

单位：国家呼吸医学中心中日友好医院呼吸与危重症医学科

自2020年以来，COVID-19在全球已然形成大流行趋势。2022年12月，Omicron变异株导致COVID-19的数量在我国出现爆发式增长。3年疫情期间，新冠病毒已经出现了多种变异株，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta，以及自2022年底在我国的主要流行株—Omicron。随着Omicron的不断变异，BQ.1.1和XBB逐渐成为新的优势变异株。2023年初，在Omicron肆虐全国、重症COVID-19患者激增的情况下，詹庆元教授牵头组织编写了《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》，限于当时抗病毒药物的循证医学证据以及药物的可及性，该「专家意见」仅推荐了两个抗病毒药物，即奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）和莫诺拉韦。

目前有循证医学证据可用于COVID-19抗病毒治疗的药物主要分为以下几大类：①酶抑制剂：包括聚合酶抑制剂（瑞德西韦，VV116，莫诺拉韦），蛋白酶抑制剂（奈玛特韦）；②宿主靶向药物：卡莫司他；③抑制病毒进入体细胞的药物：单克隆抗体，多克隆抗体，恢复期血浆；④干扰素。本文将就这几类药物的研究及应用情况进行综述。

一、聚合酶抑制剂

聚合酶是催化RNA合成反应最主要的酶，作用于RNA复制和转录过程。聚合酶抑制剂是目前唯一直接发挥作用的抗病毒药物，抑制了聚合酶，就可以直接抑制病毒复制，抗病毒效果最佳。瑞德西韦和莫诺拉韦即属于聚合酶抑制剂范畴。

1. 瑞德西韦

瑞德西韦具有广谱抗RNA病毒活性，可抑制SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2，但该药在肺组织中的血药浓度可能不甚理想。

多项针对瑞德西韦的RCT研究结果存在差异，这可能是由于不同研究纳入的患者情况不同。曹彬教授团队2020年开展的一项RCT研究纳入了有肺炎和呼吸衰竭且起病12 d内的COVID-19住院患者，研究终点为28 d内临床改善时间。结果发现瑞德西韦不能缩短临床改善时间[1]。GS-US研究是一项全球多中心研究，纳入了有肺炎但无呼吸衰竭的COVID-19住院患者，以1:1:1的比例随机分配，分别纳入10 d瑞德西韦治疗组、5 d瑞德西韦治疗组和标准治疗组，研究终点为患者第11天的临床状态。结果显示：与标准治疗组相比，10 d疗程组无显著性差异，5 d疗程组有显著性差异[2]。ACTT-1研究纳入了有肺炎的COVID-19住院患者，主要研究终点为恢复时间，结果显示瑞德西韦能够缩短患者恢复时间（10 d vs. 15 d）[3]。2021年WHO牵头开展的一项全球多中心研究仅纳入COVID-19住院患者，主要研究终点为院内病死率，结果发现瑞德西韦对住院病死率没有影响[4]。

鉴于目前的研究结果，多部指南对COVID-19住院患者的抗病毒治疗推荐了瑞德西韦。

2. VV116

由中国学者研发的药物VV116是瑞德西韦衍生物（氘代氢溴酸瑞德西韦），其通过作用于RNA聚合酶发挥抗病毒效应。体外试验显示出与瑞德西韦等效的抗SARS-CoV-2效应，细胞实验和动物实验均表现出剂量依赖性抗病毒效应[5, 6]。

一项针对VV116的Ⅱ期临床研究纳入了住院非重症COVID-19患者，结果显示：与安慰剂相比，核酸阳性患者在起病5 d内使用VV116可以缩短排毒时间[7]。在VV116将要进行Ⅲ期临床试验时，Paxlovid已上市。因此，在上海5家医院进行了与Paxlovid的头对头非劣效性RCT研究，VV116组纳入384例患者，Paxlovid组纳入387例患者，入选患者均为轻至中度COVID-19、症状评分≥2分、且有进展为重症的高危因素。结果显示：VV116和Paxlovid在症状消退时间和病毒转阴时间方面均无显著差异，且VV116无明显药物副作用[8]。VV116的治疗效果并不逊于Paxlovid。

3. 莫诺拉韦

莫诺拉韦具有广谱抗病毒活性，可抑制SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。在该药进行Ⅲ期临床试验时，设计了两项RCT研究，一项针对住院患者（MOVe-IN，NCT04575584），另一项针对门诊患者（MOVe-OUT，NCT04575597）。针对门诊患者的MOVe-OUT研究入选了起病5 d内、有进展为重症的高危因素的非住院COVID-19患者，排除透析、妊娠、粒缺、血小板减少及接种过新冠疫苗的患者。分为莫诺拉韦组（800 mg bid）和安慰剂组，研究终点为第29天时住院或死亡的发生率。结果发现早期使用莫诺拉韦治疗可降低未接种疫苗的高危人群住院或死亡风险[9]。MOVe-IN研究的中期数据分析发现该研究不太可能证明莫诺拉韦对住院患者有临床益处，因此最终提前终止了研究[10]。

4. 阿兹夫定（FNC）

阿兹夫定是一种核苷酸修饰物，2021年7月被国家药品监督管理局正式批准用于HIV-1病毒载量高的成年患者。阿兹夫定可能通过抑制聚合酶从而影响SARS-CoV-2RNA的复制，发挥抗病毒作用[11]。目前该药仅在中国使用。《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》中并未推荐阿兹夫定，主要由于该药目前的循证医学证据仍然较少。一项随机、开放标签、对照临床试验仅纳入20例患者，随机分配接受阿兹夫定+对症治疗（FNC组）和标准抗病毒+对症治疗（对照组），结果提示：早期使用阿兹夫定治疗可以缩短病毒转阴时间[12]。目前关于阿兹夫定抗病毒治疗的效果仍需要更多大样本研究证实。

5. 法匹拉韦/法维拉韦

法匹拉韦/法维拉韦属于RNA病毒聚合酶抑制剂，也是我国的原研药物，用于抗流感病毒。临床研究发现，法匹拉韦对COVID-19没有临床或病毒学获益[13]。在一项Meta分析中可以发现，有关法匹拉韦的临床研究主要在亚洲地区开展，且大多是非盲或单盲的RCT研究。法匹拉韦用于治疗COVID-19，可以短期（3～4 d）改善临床症状，但长期（10～15 d）临床获益（症状改善，病毒清除）不明显，而且该药在研究过程中出现了比较突出的高尿酸血症的不良反应[14]。

6. 其他核苷酸类似物

其他核苷酸类似物，例如：利巴韦林，该药无抗SARS-CoV-2活性；Sofosbuvir，为抗HCV药物，正在开展针对COVID-19的临床研究，目前体外试验阴性；AT-527，为鸟苷类似物，可同时作用于RNA聚合酶和核苷酸转移酶，目前正在进行Ⅲ期临床试验。

二、蛋白酶抑制剂

SARS-CoV-2主要包含两种蛋白酶：Mpro和PLpro，目前在研的抗病毒药物主要针对Mpro[15]。奈玛特韦即是针对Mpro的酶抑制剂，并且保留了对所有Omicron亚系的疗效[16]。

一项双盲、随机、对照试验纳入起病＜5 d、有症状、未住院、未接种疫苗且有进展为重症的高危因素的COVID-19患者，按照1:1的比例分配至Paxlovid组和安慰剂组，结果显示：Paxlovid可降低89%有症状的COVID-19进展为重症的风险，且在用药第5天显著降低患者的病毒载量[17]。但该数据主要在Delta变异株流行期间获取。

在RCT研究中排除了中至重度肾功能不全患者，而Omicron流行期分析数据也排除了eGFR＜60 ml/min的患者。Paxlovid说明书中也明确提到，当eGFR＜30 ml/min，不建议使用该药物进行治疗。但实际上，很多重症患者病毒载量非常高，需要使用抗病毒药物，而大部分重症患者合并肾功能不全，此种情况下，如何使用Paxlovid？2022年发表的一篇文章就这一问题给出了超说明书的用药推荐，即：若COVID-19患者eGFR＜30 ml/min或需要透析，可先予以负荷剂量（奈玛特韦300 mg+利托那韦100 mg qd治疗，然后予以维持剂量（奈玛特韦150 mg+利托那韦100 mg qd）[18]。

随着SARS-CoV-2的变异，目前存在很多流行株。当前我国流行的变异株为Omicron，前述临床研究中的抗病毒药物对Omicron变异株是否有效？一项研究发现，瑞德西韦、莫诺拉韦、奈玛特韦三个药物对原始株、Omicron（BA.2、BA.5、BQ.1.1、XBB）均具有较好的抗病毒效应[19]。另外一项回顾性研究在针对Omicron变异株的分析中发现，65岁以上患者口服Paxlovid获得了临床获益，40～64岁人群获益不显著[20]。在2022年2月26日至4月26日香港新冠疫情暴发期间的回顾性研究纳入了起病＜5 d、未吸氧的COVID-19住院患者，通过倾向性评分评估莫诺拉韦或Paxlovid的治疗效应。研究发现，Omicron流行期间，早期使用莫诺拉韦或Paxlovid能获得临床及病毒学获益[21]。

三、卡莫司他

SARS-CoV-2通过ACE2受体进入宿主，并通过丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）激活刺突蛋白S[22]。卡莫司他通过抑制TMPRSS2阻止病毒进入宿主细胞。阿联酋ICU的一项回顾性研究发现卡莫司他治疗组患者机械通气率、升压药物使用率均显著低于对照组，卡莫司他治疗组患者的ICU病死率低于对照组（9.9% vs. 26.5%）[23]。由于这是一项回顾性研究，其循证医学证据强度较RCT研究弱，但也具有一定的提示作用，这也是目前较少的专门针对ICU患者的抗病毒药物研究。

四、单克隆抗体

COVID-19患者sIgG水平与病情严重程度密切相关，且具有时间依赖性，单克隆抗体通过直接结合SARS-CoV-2来阻止病毒进入靶细胞，而且竞争ACE2结合的单克隆抗体的抑制性优于竞争非ACE2结合的单克隆抗体[24]。

礼来公司的Bamlanivimab于2020年7月获得FDA紧急授权，但由于迅速的耐药报道，于2021年2月撤销了针对该药的紧急授权。Bamlanivimab+Etesevimab（中国科学院+礼来公司）联合方案发布后再次获得紧急授权。

但最近一项研究发现，所有的单克隆抗体均对原始毒株显示良好的抗病毒效应，部分单克隆抗体可对Omicron BA.2和BA.5产生较好的抗病毒效应，没有任何一个单克隆抗体可对Omicron BQ1.1或XBB产生抗病毒效应[19]。因此，当前流行的BQ1.1和XBB变异株具有更强的免疫逃逸能力。

五、恢复期血浆

恢复期血浆对重症COVID-19患者预后无获益，对中重度COVID-19患者在恢复时间方面无获益，其有效性可能与抗体水平相关[25, 26]。早期使用高抗体滴度的恢复期血浆能改善非机械通气COVID-19患者的预后[27]。

对于COVID-19门诊患者，起病后9 d内输注恢复期血浆，可降低28 d内住院率^[28]。轻度COVID-19的老年患者，起病72 h内输注恢复期血浆，可降低疾病进展风险[29]。门诊高危患者，起病1周内输注恢复期血浆，不能降低疾病进展风险[30]。恢复期血浆的使用时间窗比抗病毒药物更窄。

六、NIH抗病毒治疗推荐

对于上述抗病毒药物，NIH制定的成人COVID-19治疗指南中给出了相关推荐：对于COVID-19非住院高危患者，推荐抗病毒药物的优先级分别为Paxlovid＞瑞德西韦＞莫诺拉韦。对于COVID-19住院患者，仅有瑞德西韦被推荐[31]。

七、小结

瑞德西韦是目前唯一有COVID-19住院患者获益证据的抗病毒药物。莫诺拉韦仅用于COVID-19非住院患者，疫苗接种人群能否获益尚无证据。Paxlovid抗病毒效应最强，但目前只有针对门诊或轻度COVID-19患者的证据。VV116疗效、价格和可及性均值得期待。单克隆抗体对Omicron变异株无临床效应，恢复期血浆早期使用或许能够降低门诊患者的疾病进展风险，临床效应可能与抗体滴度相关。需要注意的是，药物干预时机非常重要，早期使用才是抗病毒治疗的关键。

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作者简介

吴小静

中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师
北京大学医学部博士
美国南加州大学访问学者
主要研究方向为重症肺炎和血流感染的诊治及发病机制
发表SCI文章10余篇
参与多项国家“十三五”“十四五”重大研发项目、国家自然科学基金、省部级课题等
参编参译多部著作

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