脓毒症患者液体复苏的个体化策略

赵洪文中国医科大学附属第一医院发布于2024-07-02 浏览 3122 收藏

作者：赵洪文

单位：中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

一、脓毒症概述

脓毒症（sepsis）是宿主对感染的反应失调，引起危及生命的器官功能障碍。因此，脓毒症一定是感染（细菌、病毒、真菌、寄生虫等）所引起，感染是触发因素。器官功能障碍的诊断标准是qSOFA（非ICU）/SOFA（ICU）评分≥2分。脓毒性休克是脓毒症的一个亚型，指的是感染导致的循环、细胞、代谢的明显异常，其诊断标准为：积极液体复苏后仍需升压药物维持平均动脉压（MAP）≥65 mmHg，并且血乳酸>2 mmol/L。

脓毒症往往病情较重，死亡率高，国内外都推荐集束化管理。从最初的6小时bundle，到3小时bundle，再到2018年推荐的1小时bundle，这也体现了脓毒症救治越快越好的理念。2021年有关脓毒症的概念又进行了更新，但与2018年相比并没有太多变化，具体内容包括：①测量乳酸水平，若初始乳酸水平>2 mmol/L，2～4 h内再测一次；②使用广谱抗生素前进行培养；③如果低血压或乳酸水平≥4 mmol/L，开始快速输注至少30 ml/kg晶体液（3小时内完成）；④如在液体复苏期间或之后低血压，启动血管加压药以维持MAP≥65 mmHg。然而，这其中关于液体复苏的推荐，有些问题值得商榷，例如：以乳酸水平作为液体复苏的标准，但乳酸水平究竟能否完全代表组织灌注。另外，脓毒症患者异质性非常强，包括低血容量、液体反应性、组织灌注、基础疾病、合并症等。虽然“一刀切”的方法“方便”，但并不可取，应尽量避免，液体复苏应该个体化。

二、临床现象

临床中有些脓毒症患者液体复苏过程中宏观血流动力学参数达标，但仍进展为多器官功能障碍综合征（MODS），甚至死亡。究其原因主要还是微循环障碍没有解除。微循环障碍可出现于大循环改变之前（即：大循环血流动力学参数未见明显改变，但微循环已受创），也可以发生在复苏后大循环血流动力学指标已改善之后。已有研究证明脓毒症患者的病死率与微循环障碍有直接关系。因此有学者将脓毒症定义为微循环障碍疾病。由此可知，即使大循环好转，若微循环障碍没有改善，脓毒症仍可能得不到彻底纠正。

休克按照病因可以分为以下几种：低血容量性休克（心脏前负荷降低）、心源性休克（泵衰竭）、阻塞性休克（心脏后负荷增高）、脓毒症休克/分布性休克。前三种主要是大循环动力下降，即心排量下降，进而导致微循环驱动压下降，引起微循环功能障碍，导致组织低氧，造成器官衰竭。而脓毒症休克实际是大循环动力或心排量不变甚至升高，其主要是炎症反应导致的微血管损伤及调节能力异常，造成微循环功能障碍。此外，脓毒症休克还可引起低血容量性休克和心源性休克。对于低血容量性休克、心源性休克和阻塞性休克，微血管改变依赖于宏观血流动力学。然而，对于脓毒症休克，微血管改变可以完全独立于宏观血流动力学。

三、脓毒症导致组织低氧的机制

大循环将氧输送到微循环，微循环再将氧输送到组织细胞。脓毒症可以同时对大循环、微循环及组织细胞产生影响。脓毒症对大循环的影响主要表现为使血管扩张、相对血容量不足、心肌功能障碍，导致分布性休克。脓毒症对微循环的影响主要在于使灌注的血管密度下降，灌注异质性增强，毛细血管通透性增加，造成“微循环分流”。脓毒症对细胞/组织的影响是使线粒体的功能下降，获取氧气不足，引起代谢功能障碍。上述因素共同作用导致组织低氧，进而引起器官衰竭。因此，脓毒症患者大循环、微循环和细胞组织代谢的改变既有联系又相对独立。

脓毒症的特点是炎症反应失调，宏观和微循环紊乱，由此导致动脉和静脉血管舒张，毛细血管渗漏、液体外渗到间质中；以及胃肠道液体流失、呼吸急促导致的不知觉丧失和厌食症导致的口服摄入量减少，这些均可造成血管内容量（绝对和相对）减少，应激容量和静脉回流减少导致心室前负荷和心输出量减少，进而出现组织灌注不足和缺氧。另一方面，炎症反应失调，宏观和微循环紊乱可导致生物能量衰竭及氧化代谢受损，同样也可引起组织灌注不足和缺氧。

四、脓毒症液体复苏的原理和作用

液体复苏是脓毒症初始血流动力学复苏的基石，其目的是为了恢复循环液体量，增加心输出量，恢复MAP。液体复苏的本质是改善微循环血流灌注，并最终增加细胞呼吸的氧供。血管内容量的恢复也有利于肾功能的稳定，增加利尿和代谢废物的清除；还有助于电解质和酸碱平衡的稳定，从而维持细胞内稳态；也有助于维持微血管完整性和内皮功能，防止内皮屏障功能障碍和减少组织水肿。

低血容量导致组织灌注减少，可出现诸多不良结局，例如：吻合口漏，意识模糊和脑卒中风险，内脏缺血，肾衰竭，多脏器衰竭。而液体过负荷可导致组织水肿，腹内高压，呼吸衰竭，愈合不良，肾衰竭，多器官衰竭。因此，血管充盈不足和液体过负荷都是有害的。“最佳补液量”是临床医生需要探讨的问题。在脓毒症和脓毒性休克的早期阶段，液体复苏至关重要。为避免液体超载的有害影响，初始复苏后进一步的静脉输液应在精确评估血管内容量（宏观循环）和器官灌注（微循环）的指导下进行，其目标是既改善组织灌注又不引起相关损害。

五、脓毒症患者血流动力学的评估

为了判断脓毒症患者的补液量，需要评估患者血流动力学情况。脓毒症患者大循环和微循环受累都可引起器官功能障碍。因此这两个循环都要进行评估。宏观循环的评估包括：MAP，中心静脉压（CVP），心搏量（SV），心输出量，脉压变异率（PPV），心搏量变异率（SVV），血管外肺水（EVLW），总舒张末期容积（GEDV），等。微循环的评估包括间接评估和直接评估。间接评估指标有尿量、神志、皮肤湿冷、乳酸，中心静脉血氧饱和度（ScvO2），中心静脉-动脉CO2分压差（Pv-aCO2）。直接评估指标有毛细血管再充盈时间（CRT），皮肤花斑评分，舌下微循环监测（显微录影），等。

1. 大循环的评估

我们首先要了解补液量（增加前负荷）对SV和EVLW的影响。如图1所示，红线为SV曲线（Frank-Starling曲线），蓝线为EVLW曲线（Marik-Phillips曲线）。前负荷如果从a上升到b，处于Frank-Starling曲线处于上升支时，增加前负荷会使SV增加幅度较大，而EVLW增加幅度较小。继续增加前负荷直至Frank-Starling曲线平台期，SV增加幅度明显减小，而EVLW增加幅度变大，容易导致氧合下降。对于脓毒症患者，该曲线下移，液体反应性更差，EVLW更多。液体反应性定义为在10~15 min内推注200~500 ml的液体后，SV至少增加10%。通过液体负荷增加张力性容量导致体循环平均充盈压增加大于CVP增加，从而增加静脉回流的压力梯度，若要达到这一目标，应使左右心室的功能均处于Frank-Starling曲线的上升支。

图1 补液量（增加前负荷）对SV和EVLW的影响

液体反应性的评估方法如表1所示。这些方法各有优缺点及不同的阈值。

表1 液体反应性的评估方法

如果患者有液体反应性，那么大多数液体耐受性较好，液体积聚风险较低。但有的患者尽管有液体反应性，也存在液体不耐受的情况。相反，如果患者没有液体反应性时，大部分患者存在液体不耐受，静脉淤滞风险增加（图2）。因此，临床上应综合分析，上述液体反应性的评估方法仍然不完善，所以单纯依靠大循环的评估并不完全准确，还需要考虑对微循环的监测。

图2 液体反应性的评估试验

有学者将基于液体反应性的液体管理方法制作了流程图（图3）。首先要评估患者是否有液体复苏指征，如未出现组织灌注不足征象（血压降低、CRT延长、皮肤花斑评分高、乳酸升高、ScvO2下降、Pv-aCO2升高等），可先观察再评价；如果出现组织灌注不足表现，则需要评价液体反应性（10～15 min内予5～10 ml/kg或250～500 ml液体）：①若心输出量增加，CVP、EVLW和静脉淤滞（VS）轻微改变，说明液体反应性较好，继续补液即可；②若心输出量无变化，CVP、EVLW和VS也没有明显变化，则不能确定是否有液体反应性，此种情况也可以继续补液；③若心输出量增加，CVP、EVLW和VS也明显增加，但无法确定获益和风险，应谨慎补液；④若心输出量不增加，但CVP、EVLW和VS明显增加，表明液体不耐受，此时应停止补液。如果评价液体无反应性，可选择其他干预方法，例如使用血管活性药物等。

图3 基于液体反应性的液体管理流程图

2. 目前临床常用的微循环评估方法

（1）血乳酸：血乳酸水平被认为是与缺氧密切相关的反映组织灌注的代谢指标。然而，影响乳酸代谢的因素很多，使其作为判断病情的指标变得困难且不确定。其中，影响其生成的因素有全身性因素（休克、缺氧）、局部性因素（组织灌注不足）、细胞性因素（线粒体功能障碍）。影响其清除的因素有依赖于肝细胞代谢功能（60%～70%）和肾脏排泄（30%）等。即便如此，乳酸仍是判断疾病严重程度、治疗反应性及预后的独立危险因素。

（2）CRT：CRT是远端毛细血管床在施加压力变白后恢复其颜色的时间，正常值为2~3 s。第一个比较CRT和乳酸指导液体复苏的RCT发现，CRT在评估28 d死亡率方面并不差，甚至优于乳酸，但其受到年龄、环境温度、使用血管收缩剂、皮肤病变、评估者等的影响。

（3）皮肤花斑评分：皮肤花斑严重程度与组织灌注、皮肤氧合和血红蛋白含量的局部损伤以及内皮功能障碍的生物学标志物相关。脓毒症复苏期间的皮肤花斑评分的变化趋势可以帮助指导液体复苏，因其与微循环有关，并可能具有预后价值。

六、脓毒症休克患者液体管理的四个阶段（ROSE）

脓毒症休克在不同阶段有不同的管理策略。

（1）抢救期—初始液体复苏：3小时内给予30 ml/kg晶体液，以达到足够的灌注压力（常是液体正平衡，有液体过负荷的风险）。此阶段救治的目的是改善灌注亏损，保证能够维持生命的血压和心输出量，挽救生命。监测指标包括血压、CRT、皮肤花斑、心脏超声、乳酸。目标是：MAP≥65 mmHg，舒张压≥45 mmHg。干预措施主要为输液和使用血管加压剂。

（2）优化期—器官救援期：根据液体反应性和继续补液的需求性优化液体管理，谨慎地液体滴定，以避免液体过载，保持机体内环境稳定和平衡。此阶段目的是达到充足的细胞氧供给；最佳的心输出量、静脉血氧饱和度、血乳酸水平。监测指标有血压、CRT、皮肤花斑、心脏超声、乳酸、尿量、SvO2或ScvO2，Pv-aCO2、TPTD或超声（EVLW）、液体反应性。救治目标是优化MAP、组织灌注及氧合。干预措施是根据液体反应性予以输液、血管加压剂及正性肌力药物。

（3）稳定期—器官支持期：晚期保守的液体管理，以提供器官支持和实现负平衡，补液量以提供日常需求和每日的丢失量为准。目的是阻止器官功能障碍和并发症的发生。监测指标包括血压、CRT、皮肤花斑、心脏超声、乳酸、尿量、SvO2或ScvO2，Pv-aCO2、TPTD或超声（EVLW）、液体反应性。目标是保持组织灌注，减少液体量。干预措施包括液体清除、血管加压剂和正性肌力药物的撤出。

（4）脱水期—器官恢复期：稳定与积极的晚期目标导向液体清除，去除体内过多液体，以解决液体过载和实现液体负平衡，但要注意低灌注风险。目的是脱离机械通气（如果有）；脱离血管活性药；达到液体负平衡。监测指标为血压、乳酸、组织灌注、液体清除前的液体反应性。目标是保持组织灌注及液体负平衡。干预措施为液体清除、血管加压剂和正性肌力药物的撤出。

图4 脓毒性休克的不同阶段

七、小结

脓毒症是一种复杂的疾病，具有不同的临床病程、患者表型和治疗反应。脓毒症液体管理已被广泛研究，但“哪些”“何时”和“多少”的问题仍有待解决。目前拯救脓毒症运动（SSC）指南建议液体复苏前3小时内给予30 ml/kg的静脉晶体液治疗脓毒症相关的低血压或乳酸血症≥4 mmol/L，提供了标准化、普遍性的指导，但这是基于低质量证据的弱建议，“一刀切”治疗方法可能并不适用于所有患者。基于脓毒性休克阶段的个性化、动态的宏观和微循环指标评估和液体管理，可以改善脓毒性休克患者的预后。

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作者介绍

赵洪文

中国医科大学附属一院呼吸与危重症医学科，医学博士，教授，博士生和博士后导师，辽宁省特聘教授，辽宁省领军人才。自1986年于中国医科大学毕业后一直从事呼吸与危重症工作，主要负责内科ICU工作。曾两次赴美学习，承担两项国家自然基金课题，发表论文80余篇。

中华医学会呼吸病学分会第7～10届委员会呼吸危重症学组委员，中华医学会呼吸病学分会第11届委员会感染学组委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症专业委员会委员，辽宁省医学会结核病学分会第2届委员会副主委，辽宁省医师协会呼吸医师分会副会长，辽宁省细胞生物学学会重症医学专业委员会第1～2届委员会副主委，辽宁省康复医学会心肺康复整合医学专业委员会第1届委员会副主委，沈阳市医师协会呼吸科医师分会副主委，辽宁省医学会呼吸病学分会第8届委员会重症学组组长，辽宁省医学会重症医学分会第1～4届委员会委员；《中华内科杂志》通讯编委，《中国实用内科杂志》《国际呼吸杂志》编委。

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