感染性休克患者的液体管理：限制还是自由

潘盼解放军总医院呼吸与危重症医学部发布于2024-07-18 浏览 3283 收藏

作者：潘盼

单位：解放军总医院呼吸与危重症医学部

Sepsis/Sepsis shock是一种异质性非常强的综合征，单一或者某一套标准的治疗方式对于此类患者而言可能并非完全适用。Sepsis/Sepsis shock死亡率极高，因此我们非常重视此类疾病的集束化治疗及管理，并期望通过早期个体化的治疗方法来降低病死率。从2002年至2022年这20年间，拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign, SSC)指南不断更新对Sepsis/Sepsis shock的临床治疗方法。

在早期的指南中曾推荐以中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）及尿量作为目标指标，来指导我们如何进行液体复苏。自2016年开始，指南提出要无条件对此类患者前3 h进行30 ml/kg的液体复苏。然而到了2021年，指南对于初始的30 ml/kg的液体复苏从“强推荐、低证据质量”变为“弱推荐、低证据质量”。那么，为什么推荐度有所降低？首先，对于休克患者而言，液体复苏一直是其首要的治疗方式，这主要是由休克本身的病理生理所决定。患者发生感染性休克后，毛细血管通透性明显增加，血管内的液体就会渗漏到组织间隙中，因此为了维持机体的张力性容量和组织灌注压，我们第一时间就是要将“跑”出去的液体补回去。

早期目标导向治疗（EGDT）已经深入人心，这要求我们以CVP 8～12 mmHg，MAP≥65 mmHg，尿量>0.5 ml/（kg·h），ScvO2≥70%为目标导向进行液体复苏。尽管这几年一些RCT研究证实EGDT并未改善预后，但其实在临床治疗中，EGDT的理念始终影响着我们，那就是一定还是要有目标导向性，尽可能避免过度液体复苏和液体超负荷，防止更严重的器官损害。

2011年，John H Boyd等在Crit Care Med 杂志发表研究分析了在感染性休克患者中实施积极的补液策略时，CVP目标对患者病死率的影响，作者比较了CVP＜8 mmHg、CVP 8~12 mmHg、CVP＞12 mmHg三种设定目标对感染性休克患者病死率的影响。研究结论是：CVP＜8 mmHg组患者的28天生存率最高，CVP＞12 mmHg组患者的28天生存率最低，组间存在一定的差异性。由此可见，CVP与患者预后明显相关。然而，2014年刊登在N Engl J Med 杂志的重磅研究——ProCESS研究撼动了EGDT在感染性休克患者救治中的地位，该研究的结论是：与常规液体复苏策略相比，EGDT并不能改善感染性休克患者的生存率。同年刊登在N Engl J Med 杂志的另一篇文章——ARISE研究还指出，与常规液体复苏策略相比，EGDT并不能改善感染性休克患者的近期和远期死亡率。2015年，ProMISe研究也发现，接受EGDT方案进行液体复苏的感染性休克患者，其血流动力学的改善也没有统计学意义。

直至2022年和2023年，仍旧有两项研究反映在ICU感染性休克成年患者中，限制性输液患者和自由性输液治疗患者的90天死亡率并无显著差异。我们会发现，虽然这几项大规模研究虽然未证实EGDT的优势。但查看这几项RCT研究的具体操作方法，我们会发现，即使是对照组，所用的复苏液体量也是偏少的。此外，2022年和2023年的两项研究从诊断休克到开始复苏的时间分别为12 h和24 h。会不会是由于给患者进行复苏的时间实际上并不符合“早期”。所以，值得我们思考的是，所谓按照EGDT方法做的那些研究没有达到预期结果的背后原因究竟是什么？笔者认为，EGDT观念本身并无问题，只是也许是我们没有实现真正意义的“早期”以及缺乏有意义的“治疗目标”。

对于危重症患者而言，反复输注液体以维持容量状态或灌注情况，其必然存在更深层次的问题，往往有害而无利。有大量研究表明，无论对于儿童还是成人患者，大量的液体输注会增加患者的死亡率。此外，早期大量液体、血管活性药物和输血也会增加患者病死率。研究显示，持续性液体超负荷与医院死亡率增加明确有关，持续正平衡与高病死率密切相关。

2012年SSC指南3 h Bundle、6 h Bundle至2018年1 h Bundle的提出无疑强调了复苏的时间性和阶段性。当患者感染得到控制，高通透性状态得以改善，就要积极进行“去复苏”，阻止患者继续“肿”下去，避免出现多器官/组织水肿以及氧合难以维持等问题。

因此，试图采用单一化的治疗措施治疗以异质性为代表的重症患者，无论在理论层面还是在实践层面都面临越来越大的争议和挑战，而初始液体复苏应遵循个体化原则。我们需要思考：①液体剂量：是否统一采取30 ml/kg的初始液体复苏？我们一定要判断患者当前是液体管理的哪个阶段？其对接下来的液体复苏是否具有容量反应性？②液体种类：晶体还是胶体？如果患者已经存在严重的水肿或需要限制容量，胶体复苏往往可减少复苏液体量，那么我们就可以尝试在临床复苏过程中选择白蛋白和人工胶体。③评估方式：CVP及肺动脉楔压等静态指标？PPV，SSV等动态指标？超声指标？这些评估我们在临床中都要做。④完成时间：6 h、3 h，还是1 h？究竟何者最优？我认为对于早期休克患者一定是越快越好。

临床中，对于患者何时达到稳定期，何时达到最佳期，何时达到撤退期，仍然没有明确的概念。因此，复苏第一步之后，需要给患者一个休克恢复期，在这一时期，患者感染情况是否得到控制，内皮细胞损伤是否恢复，扩容的液体和前期休克时进入组织间隙中的“水”是否全部再次回到循环内，只有回到循环内时，才能根据患者每天病情恢复情况脱水。否则，脱水只会进一步加重患者循环崩溃。

临床中我们可能还能遇到这种情况：患者心率、血压等情况基本正常，但就是乳酸持续升高，原因是什么？此时还要不要再给液体？早在2014年，就有学者意识到感染性休克的本质是微循环休克。对于感染性休克患者的复苏，不仅要恢复大循环，更要恢复微循环。在EGDT的目标中除了CVP、MAP、尿量，还有一项重要参数，就是ScvO2≥70%，它是氧供与氧耗是否匹配的关键性指标。如果ScvO2＜50%，我们猜测可能是由于氧供不足所导致。但如果ScvO2＞80%甚至＞85%是否更好呢？很多休克后期乳酸持续增高的患者ScvO2都在85%以上。为什么会出现这种情况？核心问题在于增加患者的氧输送并未增加其氧消耗，组织细胞氧代谢严重异常，这种情况也就意味着微循环出现了问题。

一项纳入252例感染性休克患者的研究中揭示，对204例患者24 h内进行微循环评估，48例患者48 h后进行微循环评估。结果显示，尽管大循环没有统计学差异，但微循环指标有明显统计学差异；微循环指标恢复存在滞后性，往往在48 h后逐渐恢复正常。有些患者即使到了48 h也并不恢复，出现体循环和微循环不匹配的情况。当这种不匹配出现时，即称为宏观血流动力学与微观血流动力学的失耦联。此类患者的预后往往较差。微循环逐渐好转的患者，存活率高；而微循环无好转的患者，死亡率高。

一项研究纳入60例重度脓毒症患者，对患者在诊断重度脓毒症后24 h（早期，37例）或超过48 h（晚期，23例）进行了检查。给予1000 ml林格氏液或4%白蛋白400 ml进行液体复苏，在复苏前后的30 min，侧流暗视野成像（SDF）监测微循环相关指标。结果发现早期与晚期复苏对微循环的影响是显著的，早期液体治疗可以改善微循环。在复苏过程中动态监测微循环，发现液体复苏之后，患者心输出量增加，就会使微循环有明显的改善。因此，在评估休克以及进行液体复苏时，一定要将微循环恢复作为一项标准。目前针对微循环，临床可用的指标主要包括毛细血管再充盈时间（CRT）、灌注指数（PI）、皮肤花斑、CO2 gap、正交极化频谱成像（OPS）/SDF。

CRT是目前临床上比较好用也能够客观评估患者微循环情况的一个指标。通常使用载玻片对手指的指尖加压，使指尖局部缺血变白，等待10 s，释放载玻片开始计时，直至指尖皮肤颜色恢复。在感染性休克患者中，预测死亡率的最佳阈值是食指指尖皮肤颜色恢复时间2.4～3 s。也就意味着，如果按压患者食指指尖后，其皮肤颜色恢复时间大于3 s，该患者可能存在微循环功能障碍，提示预后不良。CRT目前被认为是联系宏观体循环和微循环之间的桥梁。CRT正常化，代表局部和微循环皮肤灌注得到改善。快速液体输注后CRT无反应，是大循环与微循环不协调的信号。如果CRT≥5 s，即便是血流动力学稳定，也是预后不良、器官功能衰竭的前哨表现。在评定CRT时，需要注意皮肤温度和硝酸甘油类药物的影响。一般选择手指和膝关节处的皮肤进行监测。对于感染性休克患者，6 h将CRT纠正到正常水平和良好的预后相关。

一项临床前研究的系统评价纳入了71项符合所有标准的研究，其中有62项啮齿动物研究、5项犬类研究和4项猪研究。常用的流量指标是流速和血管直径。该研究结论为：对于失血性休克，含血红蛋白制剂对恢复微循环可能有利，可维持较高的渗透压和黏度，保护和重建内皮，并减轻炎症。也有研究认为在维持血管内皮的完整性方面，白蛋白略有优势。

对于感染性休克患者而言，理想的液体复苏量是“不多也不少”，既要保证组织器官不水肿，也要满足组织灌注需求。临床需要根据患者的具体情况，找到符合不同个体的液体管理模式。究竟是限制性液体复苏，还是自由性液体复苏，目前仍然很难给出标准答案。未来的血流动力学必须实现体循环和微循环的个体化，既要保证宏观血流动力学的稳定，又要保证微观血流动力学能够得到改善，同时还要保证组织器官的功能不会因为复苏而越来越差。临床上，应根据患者的具体情况以及处于休克的哪一阶段而给出更有针对性的复苏方案。

综上，感染性休克导致低血压的病理生理学机制是有效循环血容量绝对和相对不足，因此初始液体复苏应尽早启动。现有的循证医学证据对于多久完成液体复苏及复苏目标量尚不明确。充分液体复苏的同时，临床医生需关注到大循环与微循环的协调性，不能忽视患者微循环功能障碍的监测与恢复，努力提升这部分患者的生存率和生存质量。但尚无临床证据证明液体种类对维护微循环的优势。液体复苏需要个体化，还要兼顾大循环与微循环。

参考文献

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作者介绍

潘盼

医学博士，解放军总医院呼吸与危重症医学部副主任医师、副教授。中国研究型医院学会危重医学专业委员会青年委员及微生物感染与转化专业委员会委员，中华医学会呼吸病学分会ECMO工作组委员。主持国家自然科学基金项目、全国博士后特别资助项目、军队后勤科研项目等国家、军队及省部级以上项目等。发表学术论文50余篇，其中第一/通信作者发表SCI 20余篇、累积影响因子百余分。参编多部专家共识。荣获中华医学会青年科学家奖、北京市医学会青年托举人才计划、解放军总医院3+1创新青年英才培养，入选全军未来女科学家，享军队三类人才津贴。

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