作者：周庆涛
脓毒症/脓毒性休克一直是备受关注的问题, 近年研究发现脓毒症/脓毒性休克的病死率仍然居高不下。2016年Sepsis 3.0提及脓毒症病死率超过10%, 脓毒性休克病死率超过40%。2018年我国一项多中心研究显示脓毒症病死率为13.1%, 脓毒性休克病死率为39%。与Sepsis 3.0所述基本一致。2018年, Lancet杂志发表了一篇综述, 其中指出脓毒症的病死率为25%～30%, 而脓毒性休克的病死率为40%～60%。2020年Critical Care杂志发表的一项系统综述和Meta分析显示, 脓毒症患者30 d病死率为24.4%, 90 d病死率为32.2%；脓毒性休克患者30 d病死率为34.7%, 90 d病死率为38.5%。2022年BMC Infect Dis杂志发表了一篇针对中国脓毒症患者的系统综述和Meta分析, 文章显示脓毒症病死率为29%, 严重脓毒症病死率为31.1%, 而脓毒性休克病死率为37.3%。由此可见, 脓毒症的病死率远高于我们的预期, 脓毒性休克的病死率近年报道相差不多。
急性肾损伤（AKI）是ICU患者常见的危重症，尤其是脓毒症患者，AKI的发生率更高。2014年发表在Clin J Am Soc Nephrol 杂志的一项调查研究表明，有68.4%的脓毒症患者会出现AKI，63.9%的机械通气患者会出现AKI，ICU重症患者即使还没有进展至脓毒症或需要进行机械通气，也有60.3%会出现AKI。一旦出现AKI会显著影响患者的临床转归。2015年Intensive Care Med 杂志发表了AKI-EPI研究结果，研究纳入33个国家、97个ICU、共1802例患者。研究表明：AKI发病率为57.3%，这也导致患者住ICU天数（4 d vs. 6 d）和住院天数均显著延长（12 d vs. 15 d），病死率显著升高（7.2% vs. 26.9%）。
目前临床使用的AKI诊断标准是2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《急性肾损伤临床实践指南》，符合下列标准之一可诊断为AKI：①48 h内血肌酐水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）；②7 d内血肌酐水平较基线值升高≥1.5倍；③尿量＜0.5 ml/（kg·h）超过6 h。按照病情严重程度，可将AKI分为1、2、3期。1期：血肌酐水平升高达到基线值的1.5~1.9倍，或≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L），尿量＜0.5 ml/（kg·h）6～12 h。2期：血肌酐水平升高达到基线值的2.0~2.9倍或尿量＜0.5 ml/（kg·h）超过12 h。3期：血肌酐水平升高达到基线值的3倍，或≥4.0 mg/dl（353.6 μmol/L）；或开始肾脏替代治疗（RRT）；或年龄<18岁，eGFR下降达<35 ml/min·（1.73·m2）；尿量＜0.3 ml/（kg·h）超过24 h或者无尿超过12 h。有研究建议将AKI分为4期，即第1期分为不同的2期，1a期：48 h内，血肌酐水平≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）；1b期：7 d内，血肌酐水平较基线值升高≥1.5倍。该研究结果表明，1b期患者住院病死率显著高于1a期。无AKI的患者住院病死率为0.5%，1a期AKI患者住院病死率为2.2%，1b期为5.5%，2期为17.8%，3期为24.2%。此外，研究还发现，1b期患者死亡风险明显高于1a期（OR值: 10 vs. 3.6），住院时间也明显长于1a期（6.7 d vs. 4.5 d）。
RRT是治疗AKI的重要手段，其能够调整（控制）容量状态和电解质水平，纠正酸碱平衡紊乱，清除血尿素氮、肌酐等代谢废物以及炎性介质。对于部分患者可能促进其肾功能的恢复，仍有待更多临床研究加以证实。但RRT也有一定的并发症，例如：①血流动力学不稳定：这也是当患者出现休克时不推荐积极使用RRT的原因，休克本身就已经存在血流动力学不稳定，如果使用RRT，可能会使病情加重。②凝血功能障碍：抗凝会导致出血，不抗凝又会到导致血栓；③血流感染：RRT通常需要股静脉插管或颈内静脉插管，导管相关血流感染风险增加；④其他并发症，例如：低磷血症、营养丢失等。
2016年N Engl J Med 杂志发表了一项多中心随机对照试验（RCT）—AKIKI研究，比较了早期与晚期开始RRT的效果。研究纳入620例AKI患者，符合KDIGO 3期（其中脓毒症患者占67%）。早期RRT组（311例）达到KDIGO 3期6 h内开始RRT，延迟RRT组（308例）符合以下标准之一开始RRT：严重的高钾血症，代谢性酸中毒，肺水肿，血尿素氮（BUN）升高＞112 mg/dl，少尿超过72 h。结果两组患者60 d病死率无显著差异（早期RRT组48.5% vs. 延迟RRT组49.7%，P=0.79）。2018年N Engl J Med 杂志又发表了一项多中心RCT，比较了早期与晚期开始RRT的临床转归。研究对象为脓毒性休克并发AKI患者，符合RIFLE标准的衰竭期（类似于KDIGO 3期），共纳入488例患者，其中477例患者的90 d随访数据可获取。早期RRT组（239例）纳入后12 h内开始RRT，晚期RRT组（238例）为RRT延迟开始48 h，如果肾功能没有恢复趋势、没有达到急诊RRT标准，再开始启动RRT。结果显示：两组患者90 d病死率无显著差异（早期RRT组58% vs. 晚期RRT组54%，P=0.38）；28 d、90 d、180 d病死率均无显著差异；晚期RRT组有38%（93例）患者未接受RRT，其中70例因肾功能恢复而免于RRT治疗。
基于上述证据，拯救脓毒症运动（SSC）2021建议：如果没有紧急血滤指征，反对脓毒症合并AKI的患者早期使用RRT。这主要是基于：一方面考虑资源的可获及性以及费用等因素，另一方面是顾虑因中心静脉插管导致的感染。因此目前的研究证据及指南不建议早期进行RRT。
2021年Lancet 杂志发表了一项多中心RCT（法国AKIKI 2研究），比较了延迟RRT与更长时间延迟RRT对预后的影响。研究对象为重症并发AKI患者，符合KDIGO 3期，少尿超过72 h或BUN＞112 mg/dl。共纳入278例患者，其中脓毒性休克患者160例（58%）。按照1:1随机分组。延迟RRT组（137例）分组后立即开始RRT。更长延迟RRT组（141例）分组后推迟RRT，直至出现高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿，或BUN达到140 mg/dl，才开始RRT（最终79%的患者使用了RRT）。多因素Cox回归分析表明：更长时间延迟RRT是60 d死亡的独立危险因素。2022年一项回顾性研究提示早期连续性肾脏替代治疗（CRRT）能够降低病死率，该研究为多中心回顾性研究，纳入了严重脓毒症和脓毒性休克合并左心衰、血流动力学不稳定，接受了CRRT治疗的患者。分为早期组（尚未出现AKI的患者）和对照组（并发AKI的患者）。结果发现早期组ICU病死率显著下降[早期组：19（32.76%） vs. 对照组：39（52.70%），P=0.022]，多因素Logistic回归分析表明早期CRRT是降低病死率的独立影响因素（OR=0.149，P＜0.001）。在临床工作中我们也注意到，对于一些脓毒性休克患者，早期积极使用CRRT，其预后往往比较好。笔者团队也开展了一项单中心回顾性队列研究，比较早期CRRT与延迟CRRT的临床预后。研究对象为脓毒性休克合并AKI，KDIGO 3期，并接受了CRRT治疗，排除慢性肾衰竭、肾移植受者、有RRT病史、脓毒症以外原因导致AKI患者。主要研究终点为28 d病死率。早期CRRT组在脓毒性休克合并AKI达到KDIGO 3期即开始CRRT，尚无RRT的绝对指征。延迟CRRT组接受CRRT时已具有RRT的绝对指征，包括尿毒症并发症、高钾血症、严重代谢性酸中毒、肺水肿。早期CRRT组纳入45例患者，延迟CRRT组纳入26例患者。两组基线资料比较，早期CRRT组MAP高、酸中毒轻、血乳酸低，其余指标均无显著差异。早期CRRT组28 d病死率显著降低（40% vs. 69.2%，P=0.018）；早期CRRT组住ICU时间、机械通气时间、住院时间均长于延迟CRRT组，存在显著差异，考虑延迟治疗组患者的病死率高，病例数少，所以死亡患者可能对结果有所影响。但对存活患者进行亚组分析发现，两组患者次要终点指标无显著差异。多因素分析表明：年龄、APACHE Ⅱ评分、早期CRRT是预后的独立影响因素。Kaplan-Meier生存曲线显示：早期CRRT组28 d病死率显著降低。
由上述研究也可以发现，脓毒性休克合并AKI早期CRRT具有一定的潜在价值。分析脓毒性休克合并AKI患者早期CRRT可能获益的原因：首先，研究纳入的病例都接受了CRRT治疗，初始建立血滤时可能会对循环产生一定的影响，但长远来看，有利于对患者的进行更加精确的容量管理，进而更好地调整(控制)容量状态, 保持循环的稳定; 其次, 清除炎性介质, 这对控制炎症反应有一定帮助, 但也需要更多研究来明确; 另外, 调整水电平衡、清除代谢废物等。
脓毒性休克合并AKI在ICU比较常见, CRRT是治疗AKI的重要手段, 尤其对于KDIGO 3期患者。虽然目前的证据和指南都不支持早期CRRT, 但脓毒性休克合并AKI时早期CRRT可能具有一定的潜在治疗价值。脓毒性休克合并AKI时, CRRT的时机及作用机制尚需进一步研究明确。
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北京大学第三医院危重医学科主任、呼吸与危重症医学科副主任。主要研究领域：呼吸危重症。中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员，中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，中国医学装备协会呼吸病学装备专业委员会委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委，北京医学会重症医学分会委员。长期从事呼吸与危重症医学的临床、教学和科研工作，在呼吸系统常见病诊治和危重症救治方面积累了丰富经验。围绕重症感染与脓毒症、ARDS、呼吸治疗等进行了深入研究。
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