文献学习37 | 经皮膈肌电刺激系统在机械通气患者应用的初始评估

导语：机械通气时使用电刺激膈肌或可减轻呼吸机相关性膈肌功能障碍（VIDD）。本研究结果表明借助超声技术，在靠近颈部区域、经皮双侧放置短期、小直径的多极导线刺激膈肌是安全和可行的。通过PEPNS疗法观察到膈肌厚度的增加，有力地支持了该疗法减轻VIDD的潜在功效。

• Objectives:
  · 机械通气时使用电刺激膈肌，被认为可减轻VIDD。本研究评估了机械通气患者吸气时按指令接受临时经皮膈神经电刺激的安全性和可行性。
  

• Design: 2个中心，非盲，非随机研究
  

• Setting: ICU。
  

• Patients: 12 名机械通气患者（时长48小时至预计7天）。
  

• Interventions:
  · 超声引导下，将导线插入到靠近颈部膈神经的位置，其中前两名患者仅左侧置入，其余双侧置入。采用经皮膈神经电刺激术，每隔8小时进行时长2小时/组的治疗共6次，机械通气总长超过48小时。

• Measurements and Main Results:
  · 收集数据包括放置成功率、神经传导情况、机械通气变量、呼吸功、电刺激变量、刺激与呼吸同步性，超声测量的膈肌厚度（基线、24h和48h）。
  · 主要终点：捕捉左和/或右膈神经的能力，维持目标80%以内呼吸功的刺激。
  

• Conclusions:
  · 本研究证明了在机械通气患者中放置经皮膈神经电刺激导联的高成功率和安全性；
  · 应用该方法与吸气同步，可将呼吸功维持在规定范围内的可行性。
  
  

研究背景

• ICU患者需要MV支持者占总患者数的40% 以上，其中45%经历延迟或困难脱机，而且需要延长机械通气的患者比例不断增加。
  

• 预计2020年美国将有超过100万名此类患者，年费用超过640亿美元。
  

• 患者脱离机械通气所需的时间与ICU住院时间成正比，延长呼吸机支持时间也会增加患者功能障碍的发病率、死亡率和医疗成本。

• VIDD是患者成功脱离呼吸机的重要障碍，也是延长MV时间的原因之一。
  

• 开始MV后膈肌无力和萎缩发展迅速，且与呼吸支持的时间有显著相关性。
  

• 研究报告60-80%MV患者出现明显的膈肌功能障碍（DF）。
  

• 膈肌无力可以早在机械通气18h内出现，其发生原因已被证实是由于肌肉蛋白质分解增加导致的收缩功能障碍。
  

• 通过超声测量的膈肌厚度也在3-4天内下降，萎缩程度与MV时间相关。
  

• 保护性膈肌通气策略已被证明可以减轻膈肌力量的下降。
  
  

• 1948年Sarnoff首次报道了刺激膈神经可以让呼吸麻痹患者出现膈肌运动。
  

• 在脊髓损伤和中枢性低通气综合征患者中使用植入式膈肌起搏器的疗效已得到临床验证。
  

• 间歇性膈神经电刺激驱动膈肌收缩被认为是一种重要策略，可最大限度地减少随时间进展的膈肌萎缩和力量降低，可能降低MV患者脱机失败放生。
  

• 探索通过临时、经皮的或静脉的膈神经起搏来防止膈肌萎缩和MV应用的问题。

• 膈神经在颈部区域走形相对浅表，结合超声可视化特点，可以在局麻下置入经皮刺激导线，且创伤显著减少。
  

• 本研究旨在评估床旁、MV患者颈部置入一次性多极导线，用于临时膈神经刺激的可能性。

  
  

• 探讨了在安全的电刺激变量范围内，控制WOB实现同步化吸气。
  

• 在人体研究之前，研究者（Stimdia Medical）已在良好设计、设备下进行了多项临床前动物研究，用犬、卡普瑞犬和猪模型证明了膈神经起搏能减轻VIDD的作用，并评估了导线置入技术，以确保对周围组织或神经没有损害。
  

• 该系列研究还表明，在起搏与非起搏的动物中，膈肌强度得以维持。
  

• 以上动物研究的数据(未公布)已作为研究申请的一部分，在开始前已提交给爱尔兰和捷克相关机构批准。
  
  

方法

研究设计

• 一项双中心、单臂可行性研究，旨在评估PEPNS系统的安全性和性能。
  

• 需要机械通气的住院ICU患者。
  

• 医院伦理委员会批准通过，已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03559933）。
  

• 主要终点：
  · 系统在正常WOB水平内调动膈肌的能力。
  

• 次要终点：
  · 成功放置导线的患者百分比、电刺激与吸气同步以调动膈肌的能力，研究期间发生严重设备/程序相关不良事件的患者百分比。基线、24h和48h超声测量的膈肌厚度，脱机时间。
  
  

患者选择

• 入选标准
  ·  ≥18 ys or older.
  ·  adult patients being able to give written informed consent or relative assent
  ·  be likely to be ventilated for ＞48 hours.
  

• 排除标准
  ·  unlikely to survive 72 hours,
  ·  having an implanted pulse generator,
  ·  undergone neck surgery,
  ·  having a degenerative nerve disorder
  ·  elevated hemidiaphragm，et al.
  
  

患者准备

操作图示

导联放置

• 颈部超声评估患者，确保可视化和定位解剖位置，优化导线最佳放置路径。
  

• 超声波可视化床旁系统：13-16 MHz范围的探头神经模式
  

• 使用平面内技术放置经皮导线。
  ·  在筋膜平面内划分胸锁乳突肌浅层和前斜角肌深层，使用超声成像辅助针引导。
  

• 软电极导线直径为0.87mm，电极电荷密度限制为25μC/cm2。导线连接到一个定制的

  经皮膈神经电刺激（PEPNS）控制台，在吸气过程中提供研究指定的刺激次数间隔，同时测量WOB焦耳/升（J / L）。PEPNS控制台和pdSTIM导联仅在研究用途下提供。
  
  

膈神经（PN），由暗红色点标识，位于胸锁乳突（SCM）和斜角肌（ASM）之间的内侧，臂丛的内侧和前斜角肌（ASM）的表层。SCM、ASM和中斜角肌（MSM）的边界分别以绿色、紫色和黄色显示。颈内静脉(IJV)和颈动脉(CA)也在图像中被识别。浅蓝色的线显示了引路。超声图像中左侧的大刻度线间距为5mm。右下角图像中用虚线勾勒出的方框区域是沿导线插入路径的超声观察区。插入针头时，有必要移动超声探头以保持可视化。

• 导线的放置采用超声技术，行平面内视觉跟踪18G×75mmTuohy尖头针。
  

• 根据制造商建议，选择理想的导线放置方法，超声下可见针穿越筋膜平面深到胸锁乳突肌（SCM）到达前斜角肌（ASM）表面。
  

• 在超声引导下，带生理盐水推注的针通过1mm的皮肤切口进入，直至尖端到达颈根部的颈内静脉和颈动脉附近，推注盐水出针。通过水分离术扩大ASM和SCM组织平面之间的距离及预期膈神经位置。当针到达位置后，经针头尖端置入导线，超声引导下退针留导线。导线被连接到PEPNS控制台获得膈神经信号。
  
  

• 膈神经电刺激电压和电流范围：0.5和10.5v和0.5和12mA之间。
  

• 基于呼吸机吸气和呼气触发流速判断电刺激与通气吸气同步性。
  

• 每位患者在48h治疗期内被刺激6次，每次持续2小时，刺激之间导线连接断开。48h治疗期结束时去除导线。

  
  

数据收集

其他内容

• 最初两名患者进行膈肌复合肌肉动作电位（CMAP）的研究，取基线和30天重复评估膈神经潜伏期和振幅测量。使每个病人自己控制进行CMAP测试，以确保导线插入过程、随后电刺激，和患者运动没有造成膈神经损伤。

• 膈肌厚度超声测量：基线前，24±4和48±4小时后；时相为呼气末；使用相同技术。

• 收集的其他数据包括不良事件、装置故障、脱机时间、插入过程中局麻和/或镇静剂类型、取出导线后是否存在组织粘连或感染迹象，以及必要时如何关闭导线插入部位。

• 所有报告的不良事件和死亡事件均由临床事件委员会审查，以裁定事件的严重性、严重性和与试验性设备和/或程序的关联性。

• 委员会由一名麻醉师、一名重症医学科医生、一名心脏病医生和一名血管外科医生组成。

统计学分析

• 使用逻辑回归模型评估刺激脉冲捕捉膈肌的能力

  · 捕获：同步的刺激呼吸与输出变量＜10.5伏和WOB在0.2~2.0 J/L。

  · 同步：吸气和同步刺激开始之间的滞后时间＜88ms。

• 样本大小计算见补充材料

• 成功捕获的比例使用广义线性混合模型分析

• 零假设：比较95％的双侧CI的下限为估计膈肌捕获率百分比目标80％。如果下限＞80％，零假设被拒绝。

结果

• 共14名患者参与研究（2018年7月至2019年2月）

• 两名患者因预期寿命终止研究。其余12名受试者被纳入研究，最初的两名患者仅在左侧放置导线和评估。其中一组招募了7名患者，其他5名患者。

• 在30天随访中有4例死亡，被临床事件委员会认为与研究性设备/方案无关。1名患者由于存在胸腔积液，遮挡了超声成像和准确测量厚度，被从膈肌厚度分析中移除。

人口信息

Endpoint Results

结果

• 从10名患者双侧膈神经导线放置36,059呼吸数据进行评估。

  · 主要终点：捕获左和/或右膈肌的能力

  · 次要终点：超声引导的铅插入的成功和能力

• 导线置入成功率：21/22（95.5%）。对10名患者刺激数据分析表明，膈神经刺激的平均吸气滞后23.7ms(P<0.001 vs 零假设<88毫秒)。WOB维持在0.2和2.0焦耳/L之间者占总时间的96.8%，超过了80%的目标。在排除一名胸腔积液患者后，接受双侧刺激的。

• 患者平均膈肌厚度与基线比较，24h时增加了7.8%（p = 0.022），48h增加了15.0%（p = 0.0001）。且未报告与设备/过程相关的严重不良事件。

• 不同患者亚组分析显示，强制呼吸患者与辅助/自发呼吸患者的膈肌厚度显著增加，有无慢阻肺患者之间膈肌厚度没有差异。
  

• 研究期间没有发生严重的设备/程序相关不良事件。

讨论

• 本研究表明，借助超声技术，在靠近颈部区域、经皮双侧放置短期、小直径的多极导线刺激膈肌，是一个安全和可行的方法。

  · 估计使用这种方法的神经损伤风险将低于超声引导下颈深部和锁骨上神经阻滞风险0.03％的报道。

• 本研究膈神经活动有效捕获来自于使用四导电极导联的设计，并随时间推移得以保持，而不需要增加电流振幅并传递给神经。

• 在PEPNS治疗过程中，同步电刺激与呼吸机支持结合的配置比例，控制在预定阈值内的WOB，其稳定性也被证明。

  
  

• 该研究设计了每天三个，每次2小时的刺激周期，避免了18小时膈肌制动导致的蛋白质分解的发展。在一个单一的脊髓损伤超过8个月研究中，膈神经刺激每天30分钟，被证明是防止膈肌萎缩。

• 通过PEPNS疗法观察到膈肌厚度的增加，有力地支持了该疗法减轻VIDD的潜在功效。

• PEPNS疗法所带来的膈肌厚度增加可能与膈肌功能改善和VIDD的改善有关。这可能会缩短脱机时间，可在未来研究中进行改善膈肌强度的测量。PEPNS疗法调动膈肌的能力也可能改善肺底的通气情况。尽管使用相同的驱动压力，刺激呼吸潮气量增加34.6%±16.9%。作为膈神经刺激的结果，潮气量的增加可以看到并没有增加 “压力成本”。

局限性

• 小样本量

• 电刺激的持续时间短

• 缺乏对照组，虽然前两个患者作为对照在CMAP研究方面。

• 膈肌厚度变化可以通过测量吸气和呼气之间的缩短分数或膈肌厚度变异的变化来加强。同时使用电阻抗断层扫描可以用来证明通气对膈神经刺激的区域变化。

• 大多数入选的患者是创伤和创伤性脑损伤患者，应避免结果推广到其他患者群体，直到更广泛的临床研究完成。

结论

• 本研究表明，在机械通气患者的颈部接近膈神经解剖区域，能够安全和成功地放置经皮多极导线。

• 证明了使用这种方法的可行性。同步电刺激引起吸气，同时保持在规定的WOB范围内。

      虽有希望，但还需要更多的临床研究，包括前瞻性评估与对照组设定。