拾英撷萃｜流感患者入ICU、肺部合并感染以及ICU病死率相关因素

1.概述

流感病毒感染是导致世界范围内死亡的一个重要原因，在发达国家，每年导致25万～50万人死亡。虽然大多数流感患者有自限性呼吸疾病，但5%～10%的住院患者可能出现严重的呼吸困难或呼吸窘迫，需要入住ICU。除了流感病毒本身引起重症肺炎导致死亡外，流感病毒合并其他病原体感染也可致死。人们越来越多地认识到，流感与脓毒症类似，可以启动免疫抑制机制，为条件致病菌的生长创造理想的环境，并诱导合并感染。肺部细菌合并感染主要由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌引起。同时，由真菌-曲霉菌感染引起的侵袭性肺曲霉病（IPA）也是一种常见的合并感染，入住ICU的流感患者其发生率为20%～25%。与合并细菌感染一样，合并真菌感染同样会增加死亡率。此外，流感患者合并其他病毒感染或在宿主内的病毒被重新激活如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒（HSV）等也很常见。这些合并感染是否与死亡率增加有关，或仅仅反映了免疫抑制的表现尚不清楚。

流感患者属于异质性的患者群体，表现为不同的年龄类别、合并症不同，通常采用多种药物治疗，如抗生素、抗病毒药物和免疫抑制药物。虽然季节性流感的影响因病毒类型、流感季节的时间、疫苗的覆盖率和疫苗的有效性而异，但流感相关的住院率对卫生保健资源造成了巨大负担。更重要的是，对影响流感患者病程的某些因素的早期认识可以改善目前的治疗策略。本研究纳入了来自荷兰两所大学附属医院的一组流感患者（2015—2016年流感季），确定流感患者与ICU入院和死亡率相关的因素。此外，我们还研究了流感相关肺部合并感染的发生率、相关致病菌及其与ICU住院和死亡率的关系。

2.方法

2.1  患者样本收集

数据收集自荷兰内梅亨大学医学中心或马斯特里赫特大学医学中心收治的流感患者。根据美国国家健康与环境研究所数据显示2015～2016年流感流行开始于2015年11月1日，结束于2016年5月1日。研究纳入因感染急性甲型或乙型流感病毒出现临床症状的住院患者。病毒检测样本取自鼻/咽拭子、痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）两家医院微生物实验室经聚合酶链反应（PCR）检测确诊为A甲型流感病毒（H1N1/H2N3）或乙型流感病毒感染。如果患者最初在当地医院入院，符合纳入要求且在入院前未接受抗生素或抗病毒治疗，则纳入本研究。如果患者呼吸道样本是作为常规筛查的一部分收集的，且之前没有观察到感染症状，即使住院的流感病毒PCR检测阳性患者也被排除在研究之外。入院第1天定义为第0天。

2.2  数据收集研究设计

收集了有关人口特征、合并疾病、住院或化疗前使用免疫抑制剂、自我报告的发病日期、就诊时的临床体征和症状、需要在ICU接受治疗、发生器官衰竭，合并细菌、真菌或病毒感染，使用神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦）治疗，需要抗菌治疗和最终结果等详细信息。

根据BMI细分为体重过轻（＜18 kg/m²）、体重正常（18～25 kg/m²）、超重（25～30 kg/m²）和肥胖（＞30 kg/m²）。妊娠是指经超声检查并确认胎龄。最近6个月内戒烟患者仍被认为是吸烟者。间断饮酒定义为＜21国际单位（IU）/周，长期顾虑饮酒定义为N21国际单位/周。药物或化疗药物使用指现在使用或在3个月前使用。合并疾病包括：阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSAS），指呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5并伴有相关症状（如白天过度嗜睡、疲劳或认知功能受损）；或AHI≥15，无论相关症状如何，中枢型睡眠呼吸暂停综合征（CSAS），指AHI>5分且>50%有呼吸道症状但没有任何呼吸困难并伴有过度嗜睡或睡眠中断的症状、哮喘、COPD及其他肺疾病，高血压、心肌梗死、心衰和其他心血管疾病，肝病、肾病、卒中或其他神经系统退行性疾病、糖尿病或其他内分泌疾病、自身免疫病、恶性肿瘤。如果患者病史中提及合并疾病或在特定情况下使用典型药物治疗（如糖尿病的胰岛素治疗），则认为存在合并疾病。如果病史描述患者既往体健则认为无其他合并疾病。

“Patient Delay”指从发病到住院天数；住院天数（医院或ICU）定义为从入院到出院或死亡的天数。出院后7 d再入院视为连续住院。ICU入院标准包括病程快速恶化，可能需要血管加压治疗和/或机械通气。当SOFA评分≥3分时，定义为某一器官系统器官衰竭。循环衰竭定义为平均动脉压（MAP）<65>20 mmHg，需要持续≥24 h需要升压药物治疗或静脉输液速度>40 ml/kg。呼吸衰竭被定义为需要任何形式的呼吸支持，肝衰竭定义为总胆红素水平>20 μmol/L。中枢神经系统衰竭定义为格拉斯哥评分（GCS）<14分，在未使用阿片类药物、镇静药物及谵妄状态下。血液系统衰竭定义为白细胞减少、血小板减少和 12="">50%或尿量<0.5 ml/（kg·h）。所有ICU患者进行SAPS 2、APACHE Ⅲ评分，以明确疾病严重程度。

肺部合并细菌感染定义为气管或支气管内分泌物细菌培养阳性或尿肺炎球菌抗原试验阳性，并开始抗菌治疗。肺部真菌感染指流感诊断后3周内，通过气管或支气管分泌物真菌培养或BALF半乳甘露聚糖光学指数（GM）>1.0/血清>0.5。病毒感染及肺孢子菌病（PCP）指通过PCR检测确诊。根据van de Veerdonk等最近的研究，肺部深部物质（气管或支气管内分泌物）真菌培养阳性的危重流感患者被认为肺部真菌感染呈阳性。

奥司他韦是根据当地医院的治疗指南开始使用的。因此，在内梅亨大学医学中心，所有在入院5 d后出现临床症状的流感患者均接受检查。在马斯特里赫特大学医学中心，所有在入院48 h内出现症状的流感患者均开始使用奥司他韦。例外情况包括免疫缺陷患者或间质性或继发性细菌性肺炎患者。在这些患者中，奥司他韦甚至在48 h后开始使用。所有数据均从患者记录中提取，包括入院史、医生每日报告、出院记录、体格检查、实验室信息系统和ICU监护系统信息。

2.3  统计分析

分类资料采用Fisher精确检验进行分析，连续变量采用二元Logistic回归分析。P_双侧<0.05认为差异具有统计学意义。使用Windows SPSS 22.0版本统计软件对数据进行统计分析。对因流感病毒感染入院的患者进行单因素描述性分析，以确定ICU入院的危险因素。二分变量采用卡方检验和单侧Fisher精确检验，连续正态分布变量采用非配对t检验，连续非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验。所有结果均用Logistic回归模型进行验证。然后使用多变量Logistic回归来识别独立的危险因素。选取P<0.05显著性水平的变量，并将优势比最大的变量纳入ICU组。多变量模型中的所有个体变量都进行了交互作用检验。计算每个危险因素的优势比（OR）和95%可信区间（95%CI）。

3.结果

3.1  人口学特征

共200个病例符合要求。1例患者的资料遗漏被排除。其余199例患者的人口统计学特征列于表1。整个患者群体的中位年龄为56岁（30～67岁），其中包括31名儿童（<18岁；16%），52例老年患者（>65岁；26%）。76例患者（38%）有肺部疾病史，其中以COPD为主，199例患者中有101例（51%）存在高血压。入院时有65例（33%）、39例（20%）和12例（6%）患者存在神经系统、肾脏和肝脏疾病。119例（60%）患者住院前全身使用类固醇和其他免疫抑制药物，被认为免疫功能低下。中位住院时间为5 d（2～13 d）。总死亡率为9%（18/199）。

表1  入院流感病毒感染患者的特征

注：^a儿童≤6岁排除；^b患者12数据缺失；^c患者65数据缺失；^d患者65数据缺失

3.2  临床特征

大部分患者为甲型流感（141/199，71%），对75/141例（53%）甲型流感患者进行流感分型，74/75例（99%）为H1N1亚型。咳嗽（161/197；82%）、发热（146/197；74%），呼吸困难，指为呼吸短促的主观感觉（107/197；54%）和一般不适（100/197；51%）是入院时最常见的症状。92/199（46%）例患者在入院期间使用奥司他韦。53/199例（27%）患者在入院前已接受抗生素治疗，89/199例（45%）患者在入院时接受抗生素治疗，17/199例（9%）患者在住院期间晚些时候接受抗生素治疗。根据荷兰关于成人社区获得性肺炎的国家指南（SWAB），ICU对社区获得性肺炎的经验治疗包括头孢曲松2000 mg每日2次和哌拉西林-他唑巴坦4500 mg每日3次。当细菌痰培养对一种特定的细菌病原体呈阳性时，抗生素将根据病原学结果作出相应调整。23%（45/199）的流感患者在出现首发症状后的中位时间为4 d（2～7 d）入住ICU。

3.3  入ICU相关危险因素

45/199例（23%）患者入住ICU，平均年龄为53（±22）岁。呼吸衰竭是入ICU的主要原因：39/45例（87%）患者接受有创机械通气（IMV），仅4/45例（9%）患者接受无创通气，1例（2%）患者使用呼吸面罩。IMV的持续时间中位数为12 d（3～33 d），2/45例（4%）患者吸入一氧化氮，4/45例（9%）患者吸入前列环素。1例（2%）患者没有接受肺支持治疗。

入住ICU相关因素见表2。

表2  ICU入住相关因素（单因素分析）

注：^a儿童≤6岁排除；^b患者12数据缺失；^c患者65数据缺失；^d患者65数据缺失；^e患者2数据缺失；^f首次出现症状直至入院的持续时间

OSAS/CSAS（11% vs. 3%；P=0.03），有心肌梗死病史（20% vs. 6%；P=0.007）和BMI>30（30% vs. 15%；P=0.04）在ICU患者中更常见。年龄与入ICU之间未发现联系（P=0.13）。与乙型流感相比，甲型流感在ICU患者中更常见（34% vs. 13%，P=0.007）。此外，与未住进ICU的流感患者相比，入ICU的患者出现肾衰竭（47% vs. 5%；P<0.001），继发性细菌（36% vs. 7%；P<0.001）和肺部真菌感染（29% vs. 1%；P<0.001）更常见。这些患者使用奥司他韦的频率更高（84% vs. 35%；P<0.001）。多变量分析后，年龄在50～65岁之间、OSAS/CSAS、心肌梗死病史、呼吸困难、甲型流感是流感患者入ICU的独立因素（表3）。

表3  多元Logistic分析流感患者入ICU相关独立因素

3.4  流感相关ICU死亡率

共45例患者入住ICU，流感患者ICU病死率为38%（17/45）。SAPS2和APACHE Ⅲ评分中位数分别为46分（39～55分）和99分（86～116分）。呼吸衰竭是ICU入院的主要指征，40例患者需要有创机械通气，4例使用无创通气，1例使用呼吸面罩。IMV的中位持续时间为12 d（4～30 d）。9/45例（20%）患者接受持续肌松治疗，中位时间为5 d（4～7 d）。3/9例（33%）患者接受持续肌松治疗的患者死亡（P=1.00）。2/45例（4.4%）患者吸入一氧化氮，4/45例（8.9%）患者吸入前列环素治疗。17/45例（38%）患者接受俯卧位通气治疗，其中8/17例（47%）患者未存活（P=0.36）。5例患者采用肺抢救治疗：2/45例（4%）接受体外CO2清除；3/45例（7%）行体外膜氧合（ECMO）。

ICU幸存者与非幸存者比较见表4。死亡患者更多的是糖尿病（OR：7.09，95%CI：1.23～40.75；P=0.04）。肾衰竭是ICU入院前或入院期间死亡的危险因素（OR：6.815，95%CI：1.47～31.61；P=0.01；OR：8.13，95%CI：2.03～32.57；P=0.002）。入院前使用免疫抑制药物（全身应用类固醇和非类固醇药物）有增加ICU死亡率的趋势（OR：3.57，95%CI：1.01～12.68，P=0.06；OR：4.54，95%CI：0.96～21.56；P=0.06）。

表4  ICU流感患者的死亡率

3.5  流感相关肺部合并感染

表5列出了流感相关肺部合并感染及其致病菌。在住院过程中，40/199例（20.1%）的住院患者合并肺部细菌、真菌或其他病毒源感染。ICU住院患者合并感比例明显高于普通病房患者（25/45，55.6%，P<0001），不论是细菌、真菌还是其他病毒（分别P=0.0008、P=0.0003和P=0.02）。最常见的细菌性病原体包括金黄色葡萄球菌（11%）和肺炎链球菌（7%）。真菌致病菌以烟曲霉最为常见（18%），其次为卡氏肺孢子菌（7%）。合并肺部感染的患者更常接受奥司他韦治疗（OR：0.65，95%CI：0.47～0.90，P=0.002）。在住院前使用免疫抑制药物与合并肺部感染之间没有观察到相关性，此外，肺部合并感染的发生与ICU死亡率之间没有相关性（OR：1.24，95%CI：0.37～4.19；P=0.76）。

表5  流感相关的肺部合并感染

4.讨论

本研究支持先前研究中描述的重症监护室收治的流感患者的高发病率和死亡率。2015～2016年季节性流感暴发入ICU的独立相关因素为甲型流感、呼吸困难、心肌梗死和OSAS/CSAS病史。入ICU的流感患者更易合并细菌、真菌及其他病毒感染。

与之前的季节相似，我们的数据表明，2015～2016年流感季节已存在的呼吸道疾病与ICU入院有关。从我们的数据库来看，呼吸困难似乎是流感患者入ICU的最确定的临床体征。虽然本组患者总数仅有9例，但OSAS/CSAS可能是一个新的与ICU入院相关的独立因素，在OSAS/CSAS患者中呼吸质量下降可能会削弱肺功能，从而增加ICU入院风险。其他机制也可能影响肺功能，如交感神经系统激活、血管内皮功能障碍、炎症和氧化应激，以及OSAS/CSAS相关（心血管）并发症。

在本研究中，甲型流感病毒感染患者数量明显高于B型流感病毒感染的患者数量，这符合流感流行的病毒亚型占比。H1N1在本研究队列中最为流行，代表了2015～2016年流感季节该亚型在社区的全球流行情况。在本研究中，A型流感患者比B型流感患者更常住进ICU，可能是因为这个季节H1N1是最流行的流行亚型。此外，与乙型流感病毒及其他甲型流感病毒亚型如H3N2相比，H1N1感染后病情严重，死亡率更高。

在本研究中，23%的住院流感患者曾住进ICU，高于文献中描述的5%～10%。这可能与患者的选择相关，该研究样本由荷兰两个三级中心的数据库组成，总体病情更重，因此ICU住院人数会多。与普通病患者相比，ICU患者更常使用奥司他韦，该药是一种神经氨酸苷酶抑制剂，可以阻断病毒神经氨酸苷酶，这种酶对于从宿主细胞释放新形成的病毒粒子至关重要。一项Cochrane分析的结论是，奥司他韦将首次症状缓解的时间减少了16.8 h，但对住院风险无影响。在2009年流感大流行期间，奥司他韦对甲流/H1N1型流感患者的死亡率没有影响。本研究中，每位流感患者在入院时均使用奥司他韦，除非临床症状＞5 d，这很可能反映这些患者的流感病程较轻。因此，在ICU收治患者中使用奥司他韦更多可能是由于选择偏倚，而不是ICU收治的真正危险因素。此外，住院前全身使用类固醇和非类固醇免疫抑制药物的ICU患者死亡率呈上升趋势。后者表明，（先前存在的）免疫调节治疗引起的免疫抑制状态或流感病毒感染影响免疫状态导致更易继发感染，这可能影响流感的病程和预后，需要进一步研究来确定复杂病程的危险因素。

合并感染在入ICU的患者中更常见，这可能是流感诱导的免疫抑制状态阻碍了充分的免疫反应的启动根除入侵病原体的结果。正如所料，金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌是最常见的合并感染细菌性病原体，分别占ICU流感患者的11%和7%。流感易继发感染的原因包括：上皮细胞屏障破坏，抗细菌活性物质生成减少和细菌黏附分子上调，此外也可以通过间接的免疫调节作用，如损伤引流淋巴结的抗原呈递能力以及改变共刺激分子和细胞表面受体的表达。ICU流感患者合并真菌感染的发病率高，特别是烟曲霉占合并真菌感染的18%，与既往报道的20%～25%的流感患者中存在烟曲霉病原体一致。肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和烟曲霉合并感染的高发生率表明，流感患者可能存在特异性免疫缺陷，增加了对这些病原体的易感性，目前仍需进一步研究。本研究显示，虽然与普通病房患者相比肺部合并感染在ICU患者中更常见，但这并不一定与死亡率增加有关。既往大多数研究表明，流感后感染金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和曲霉菌会增加死亡率。由于目前研究中患者的数量较少，死亡率的增加可能无法得到证实。值得注意的是，我们不能排除本研究中肺部真菌和细菌合并感染发生率高与选择偏倚有关，因为本研究选择的两家医院均为三级医院，一般收治的流感患者病情最严重。

在我们的研究人群中，住院死亡率为9%，ICU死亡率为38%，大多数患者死于治疗性呼吸衰竭和多器官衰竭，这些相对较高的死亡率可能归因于流感病毒本身。然而，与之前的季节性流感疫情相比，2015～2016年荷兰的季节性流感疫情没有导致死亡率上升，有可能的是，这种住院和ICU相关的高死亡率反映了大学医疗中心的转诊作用。

本研究的其他局限性包括总体广泛性和研究队列的样本量相对较小。此外，分析方法也可能影响数据。在目前的研究中，我们使用频率主义者的解释，认为概率是一个事件在大量试验后相对频率的极限。这与贝叶斯方法不同，在贝叶斯方法中，一个事件的条件概率基于数据以及关于该事件的先验信息或与该事件相关的条件考虑在内。这些因素都影响了数据的科学性。然而，即使在研究对象数量有限的情况下，使用多变量Logistic回归分析确定了独立的危险因素和一些统计上显著的关系。但是，合并症在逻辑上认为发生在最严重的疾病中，因此可以认为这些因素只是反映疾病的严重程度，而不是真正的风险因素。尽管小样本量具有局限性，但已确定的因素可能与于复杂的病程相关，可以作为早期识别有复杂病程风险的流感患者的工具。

5.结论

目前研究表明，与普通病房患者相比，在ICU收治的流感患者中，OSAS/CSAS、心肌梗死病史、呼吸困难、甲型流感、BMI>30 kg/m²、进展性肾衰竭以及细菌和真菌合并感染的发生率更高。ICU流感患者合并肺部感染多见，主要金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、烟曲霉引起。最后，非幸存者患有糖尿病和（既往）肾衰竭较多。