成人体外膜肺氧合期间镇痛和镇静治疗的研究进展

谭营帅邢丽华郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科发布于2021-09-22 浏览 3036 收藏

ECMO期间的管理是影响患者预后的关键因素，其中包括恰当的镇痛和镇静治疗。目前，指导镇痛和镇静治疗的数据有限，但ECMO管路会影响镇痛和镇静药物的药代动力学的观点是明确的。本文主要综述国内外关于成人ECMO期间镇痛和镇静治疗的研究进展。

摘要

体外膜肺氧合（ECMO）作为一种重要的体外生命支持（ECLS）技术，可暂时用于传统疗法无法治疗的心脏功能不全和/或呼吸功能不全。ECMO患者往往因自身严重疾病需进行各种有创诊治操作，面临着疼痛、焦虑及躁动等问题。另外，ECMO期间需避免患者自主拔管及体位改变，因其可能会影响ECMO血流，因此，镇痛和镇静是ECMO患者管理的关键组成部分。目前成人ECMO期间镇痛和镇静的最佳管理无明确定义。本文就国内外关于成人ECMO期间镇痛和镇静治疗的研究进展进行综述。

体外膜肺氧合（ECMO）是对传统疗法干预无效的呼吸或心脏衰竭危重患者的支持手段^[1]。在ECMO支持期间，因为病情危重和置管，ECMO患者需要镇痛和镇静治疗，目前尚不清楚镇痛、镇静方案是否对ECMO患者预后有影响。但在非ECMO人群中的研究表明，深度镇静与更多的并发症和较差的预后相关^[2-4]。持续镇静是延长机械通气时间、ICU和住院天数的独立危险因素^[5,6]。另外，ECMO是一套复杂的体外循环装置，这套装置会通过导管和氧合器吸附药物干扰镇痛、镇静药物的药代动力学，增加分布容积和影响药物代谢^[7]。本文拟对成人ECMO期间镇痛和镇静治疗进展进行综述，希望能够为成人ECMO的镇痛和镇静管理提供帮助。

成人ECMO镇痛、镇静治疗现状

目前成人ECMO患者镇痛和镇静治疗现状的调查研究仅限于VV-ECMO。2013年Buscher等^[8]报道了一项VV-ECMO镇静实践的国际调查（包含102名来自世界各地经验丰富ECMO中心的受访者）。58%的受访者表示ECMO患者较非ECMO患者需要更高的镇静需求，尽管有51%的受访者表示镇静水平为Ramsey评分3分（患者仅对命令有反应）。近90%的受访者在阿片类药物中选择吗啡和芬太尼。在苯二氮卓类药物中，79%的受访者选用咪达唑仑。66%的受访者表示应用α₂受体激动剂，但仅有36%的受访者应用丙泊酚。受访者中43%表示每天减少/停止镇静药物对患者进行神经系统检查，49%在临床活动中使用镇静评分。2017年Marhong等^[9]对急性呼吸衰竭患者应用VV-ECMO镇静实践做了一项国际调查（包含209名来自世界各地经验丰富ECMO中心的受访者），97%的受访者表示在应用VV-ECMO开始48 h内静脉输注镇静剂和/或镇痛剂；调查者将镇静程度分成4个等级（平静、镇静、非常镇静、完全不能唤醒），59%的镇静目标为镇静或非常镇静；咪达唑仑（48%）和丙泊酚（19%）是最常用的镇静剂；芬太尼（44%）和吗啡（20%）是最常用的阿片类药物；51%的受访者采用每日镇静中断；82%的受访者表示应用疼痛评估，其中最常用（20%）的疼痛评分量表是重症监护疼痛观察量表（CPOT）；89%的受访者表示应用镇静评估，其中最常用（48%）的镇静评分量表是Richmond躁动-镇静评分（RASS）。

成人ECMO期间镇痛、镇静的时机及方法

体外生命支持组织（ELSO）针对所有体外生命支持（ECLS）患者镇痛和镇静治疗的通用指南建议，在置管过程中和ECMO置管后前12～24 h内，患者应彻底镇静至浅麻醉。当ECMO稳定后，所有的镇静剂/麻醉剂应该停用一段时间满足进行彻底的神经系统检查，然后根据患者的焦虑和不适程度恢复镇痛和镇静^[10]。镇静治疗的同时或之前给予镇痛治疗^[11]。

现有研究镇痛剂和镇静剂的给药方式多选择静脉输注^[12-14]。吸入镇静剂因其稳定性、安全性及对患者和临床工作者潜在风险使用受限，Rand等^[15]针对VV-ECMO患者小潮气量吸入镇静研究表明，吸入异氟醚的浓度与肺衰竭患者镇静深度有关，使用挥发性麻醉剂进行靶向镇静是可行的，并且存在剂量-反应关系。

成人ECMO期间镇痛、镇静药物选择

目前，没有完美的镇痛剂和镇静剂可以适用于所有的ECMO患者，这主要是由于ECMO支持的临床适应证不同、支持方式不一及器官的潜在功能难以准确评估。理想的镇静剂应该是短效且易于滴定，能够提供剂量依赖的催眠和健忘，并且对血流动力学和呼吸参数无影响，对肾脏和肝脏代谢排泄的依赖程度也较低。对于接受ECMO支持的患者来说，没有单一的药物可以满足这些条件，但大多数情况下可以通过联合用药来满足。目前，常用镇痛药物包括阿片类药物芬太尼及其衍生物、氢吗啡酮和氯胺酮，镇静药物包括苯二氮卓类药物、丙泊酚和右美托咪定。

► 芬太尼及其衍生物：芬太尼因其很高的脂溶性和蛋白结合率会影响在ECMO回路中的隔离。Harthan等^[16]一项研究显示芬太尼在ECMO回路中15 min剩余量为基线值的81%，24 h后仅为基线值的32.6%。因此，芬太尼应避免长期应用。舒芬太尼药效更强，同样具有高脂溶性和高蛋白结合率，目前针对舒芬太尼在ECMO患者中药代动力学的研究有限。有研究表明其清除率与体温和血浆蛋白浓度相关^[17]。瑞芬太尼起效快，维持时间短，近年来在非ECMO患者中研究发现其能够明显缩短机械通气时间及ICU住院天数^[18,19^]。在ECMO患者中研究较少，Yang等^[20^]一项研究表明其清除率可能与性别和ECMO泵速有关。

► 氢吗啡酮：氢吗啡酮具有低脂溶性和低蛋白结合率的优点，在ECMO患者中药代动力学改变较少，且在ECMO回路中药物隔离减少，Martin等^[21]一项研究表明，与芬太尼相比，接受氢吗啡酮治疗的患者需要更少的吗啡毫克当量（MME），在镇静需求或48 h Richmond躁动-镇静评分（richmond agitation-sedation scale，RASS）方面无差异。

► 氯胺酮：氯胺酮可能是一种很有前途的镇痛、镇静辅助药物。主要作用是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）非竞争性受体拮抗剂、μ及δ受体，能够提供血流动力学相对稳定的镇痛。近年来有研究表明低剂量氯胺酮联合阿片类药物不会增加不良反应，并可能改善患者预后^[22^]。目前，氯胺酮在ECMO患者中应用只有少数研究中报道，在ECMO患者中，接受低剂量氯胺酮输注可能维持或降低阿片类药物/镇静药物输注率^[23]。

► 苯二氮卓类药物：咪达唑仑是最常用的苯二氮卓类镇静药，通过激动中枢神经系统γ氨基丁酸受体达到镇静、遗忘、催眠和抗焦虑的作用。近年来，针对非ECMO患者的多项研究表明咪达唑仑容易引起体内蓄积，延长机械通气时间及住院天数^[24-26]。在ECMO患者中，多项体外研究表明在ECMO环路可吸附咪达唑仑降低药物浓度，造成这种现象的原因可能是PVC管路^[27,28]。因此，在应用ECMO初期，需要更加频繁地镇静监测，以防因镇静药物不足导致治疗失败。

► 丙泊酚：丙泊酚是一种亲脂性镇静药，具有起效快、短效的特点。Lemaitre等^[27]一项以全人血为基础的体外试验证实其血药浓度随时间而下降，24 h后浓度几乎测不到。因其具有亲脂性，丙泊酚被认为会改变氧合器的气体交换性能，而后的研究报道丙泊酚在氧合器上的吸附程度相当大，但没有观察到任何气体交换障碍^[29]。由于其在ECMO回路中吸附，长时间应用有发生丙泊酚输注综合征的风险，尤其是在ECMO撤离后^[30]。在应用丙泊酚作为镇静剂时要密切监测甘油三酯水平变化并且避免长时间应用。

► 右美托咪定：右美托咪定是选择性α受体激动剂，具有减轻交感兴奋风暴、抗焦虑和镇痛镇静作用，没有抗惊厥作用。考虑右美托咪定的亲脂性，药物可在ECMO回路中吸附^[31]。目前针对右美托咪定在ECMO患者中的临床应用研究尚缺。在用药期间，应关注患者血流动力学指标，可能会出现低血压和心动过缓。

成人ECMO期间镇静、镇静的监测

危重患者恰当的镇痛治疗依赖于对患者进行疼痛评估^[32]，定时进行疼痛评估可以减少镇痛药物的使用剂量^[33,34]。常用评分方法包括：数字评分表（numeric rating scale，NRS）、面部表情评分表（face pain scale，FPS）、行为疼痛表（behavioral pain scale，BPS）及重症监护疼痛观察量表（critical-care pain observation tool，CPOT）等。对能够自主表达的患者目前较常用的方法是NRS评分^[35]，Rahu等^[36]的一项前瞻性研究表明，对于机械通气治疗且能够自主表达的患者，NRS评分具有较好的疼痛评价效果。因ECMO患者的特殊性，NRS评分常常受限，可选择BPS评分和CPOT评分进行疼痛评估。

为了达到镇静的目的，保持ECMO患者处于安全的镇静状态需要定时评估患者的镇静程度以调整镇静药物及剂量。目前，有关ECMO镇静的报道多选用Richmond躁动-镇静评分（richmond agitation-sedation scale，RASS）^[12,13,15]，DeGrado等^[14]研究应用RASS评分联合脑电双频指数（bispectral index，BIS）进行镇静监测，另外也有报道应用镇静-躁动评分（sedation-agitation scale，SAS）进行镇静监测。

镇痛、镇静药物相关不良反应

ECMO患者在应用镇痛、镇静药物期间应加强对器官功能的监测。多种镇痛、镇静药物均可引起呼吸抑制，并且特点不一，阿片类镇痛药引起的呼吸抑制通常为呼吸频率减慢，潮气量不变，丙泊酚则表现为潮气量降低和呼吸频率增加。ECMO患者要额外关注镇痛、镇静药物对血流动力学的影响，警惕低血压的发生。建议多模式镇痛，镇静集束化管理，每日间断唤醒以及早期运动以减少镇静、镇痛药物的使用^[37]，从而减少药物相关不良反应。

展望

随着临床工作者对ECMO认识的逐渐深入，ECMO临床应用逐渐增多，ECMO期间的管理是影响患者预后的关键因素，其中包括恰当的镇痛和镇静治疗。目前，指导镇痛和镇静治疗的数据有限，但ECMO管路会影响镇痛、镇静药物药代动力学的观点是明确的。在获得进一步数据之前，选择药物时要考虑其药代动力学改变，加强镇痛、镇静监测，根据危重患者的现行指南提供镇痛和镇静支持^[35]。但仍迫切需要前瞻性随机对照试验来研究ECMO患者最佳的镇痛和镇静治疗方案。

参考文献

[1] BARTLETT R H, GATTINONI L. Current status of extracorporeal life support(ECMO) for cardiopulmonary failure[J]. Minerva Anestesiol, 2010, 76(7):534-540.

[2] SHEHABI Y, CHAN L, KADIMAN S, et al. Sedation Practice in Intensive Care Evaluation (SPICE) Study Group investigators: Sedation depth and long-term mortality in mechanically ventilated critically ill adults: A prospective longitudinal multicentre cohort study[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(5):910-918.

[3] BALZER F, WEIß B, KUMPF O, et al. Early deep sedation is associated with decreased in-hospital and two-year follow-up survival[J]. Crit Care, 2015, 19(1):197.

[4] TREGGIARI M M, ROMAND J A, YANEZ N D, et al. Randomized trial of light versus deep sedation on mental health after critical illness[J]. Crit Care Med, 2009, 37(9):2527-2534.

[5] ARROLIGA A, FRUTOS-VIVAR F, HALL J, et al. International Mechanical Ventilation Study Group: Use of sedatives and neuromuscular blockers in a cohort of patients receiving mechanical ventilation[J]. Chest, 2005, 128(2):496-506.

[6] KOLLEF M H, LEVY N T, AHRENS T S, et al. The use of continuous i.v. sedation is associated with prolongation of mechanical ventilation[J]. Chest, 1998, 114(2):541-548.

[7] MULLA H, LAWSON G, VON ANREP C, et al. In vitro evaliation of sedative drug losses during extracorporeal membrane oxygenation[J]. Perfusion, 2000, 15(1):21-26.

[8] BUSCHER H, VAIDIYANATHAN S, AL-SOUFI S, et al. Sedation Practice in Veno-Venous Extracorporeal Membrane Oxygenation: An International Survey[J]. ASAIO J, 2013, 59(6):636-641.

[9] MARHONG J D, DEBACKER J, VIAU-LAPOINTE J, et al. Sedation and Mobilization during Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation for Acute Respiratory Failure: An International Survey[J]. Crit Care Med, 2017, 45(11):1893-1899.

[10] Extracorporeal Life Support Organization(ELSO) General Guidelines for all ECLS Cases[EB/OL]. https://www.elso.org/Resources/Guidelines.aspx

[11] ERSTAD B L, PUNTILLO K, GILBERT H C, et al. Pain management principle in the critically ill[J]. Chest, 2009, 135(4):1075-1086.

[12] SKELTON P A, LILLYBLAD M P, ECKMAN P M, et al. Clinical outcomes associated with sedation and analgesia in patients supported with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation[J]. Int J Artif Organs, 2020, 43(4):277-282.

[13] Patel M, Altshuler D, Lewis T C, et al. Sedation requirements in patients on venovenous or venoarterial extracorporeal membrane oxygenation[J]. Ann Pharmacother, 2020, 54(2):122-130.

[14] DEGRADO J R, HOHLFELDER B, RITCHIE B M, et al. Evaluation of sedation, analgesis, and neuromuscular blocking agents in adults receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. J Crit Care, 2017, 37:1-6.

[15] RAND A, ZAHN P K, SCHILDHAUER T A, et al. Inhalative sedation with small tidal volumes under venovenous ECMO[J]. J Artif Organs, 2018, 21(2):201-205.

[16] CIES J J, MOORE W S, GILIAM N, et al. Medication absorption into contemporary extracorporeal membrane oxygenation circuit[J]. Perfusion, 2018, 33(8):624-629.

[17] HAHN J, YANG S, MIN K L, et al. Population pharmacokinetics of intravenous sufentanil in critically ill patients supported with extracorporeal membrane oxygenation therapy[J]. Crit Care, 2019, 23(1):248.

[18] MUELLEJANS B, MATTHEY T, SCHOLPP J, et al. Sedation in the intensive care unit with remifentanil/propofol versus midazolam/fentanyl: Arandomised, open-label, pharmacoeconomic trial[J]. Crit Care, 2006, 10(3):R91.

[19] SPIES C, MACGUILL M, HEYMANN A, et al. A prospective, randomized, double-blind, multicenter study comparing remifentanil with fentanyl in mechanically ventilated patients[J]. Intensive Care Med, 2011, 37(3):469-476.

[20] YANG S, NOH H, HAHN J, et al. Population pharmacokinetics of remifentanil in critically ill patients receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):16276.

[21] Martin N J, Peitz G J, Olsen K M, et al. Hydromorphone compared to fentanyl in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. ASAIO J, 2021, 67(4):443-448.

[22] DE PINTO M, JELACIC J, EDWARDS W T, et al. Very-low-dose ketamine for the management of pain and sedation in the ICU[J]. J Opioid Manag, 2008, 4(1):54-56.

[23] MAYBAUER M O, KOERNER M M, MAYBAUER D M, et al. Perspectives on adjunctive use of ketamine for analgosedation during extracorporeal membrane oxygenation[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2019, 15(5):349-351.

[24] JAKOB S M, RUOKONEN E, GROUNDS R M, et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials[J]. JAMA, 2012, 307(11):1151-1160.

[25] MACLAREN R, PRESLASKI C R, MUELLER S W, et al. A randomized, double-blind pilot study of dexmedetomidine versus midazolam for intensive care unit sedation: patient recall of their experiences and short-term psychological outcome[J]. J Intensive Care Med, 2015, 30(3):167-175.

[26] ZHOU Y, JIN X, KANG Y, et al. Midazolam and propofol used alone or sequentially for long-term sedation in critically ill, mechanically vventilated patients: a prospective, randomized study[J]. Crit Care, 2014, 18(3):R122.

[27] LEMAITRE F, HASNIN, LEPRINCE P, et al. Propofol, midazolam, vancomycin and cyclosporine therapeutic drug monitoring in extracorporeal membrane oxygenation circuits primed with whole human blood[J]. Crit Care, 2015, 19(1):40.

[28] IIDA A, NAITO H, YORIFUJI T, et al. Factors affecting the absorption of midazolam to the extracorporeal membrane oxygenation circuit[J]. Acta Med Okayama, 2019, 73(2):101-107.

[29] MYERS G J, VOORHEES C, EKE B, et al. The effect of Diprivan(propofol) on phosphorylcholine surfaces during cardiopulmonary bypass-an in vitro investigation[J]. Perfusion, 2009, 24(5):349-355.

[30] LAL A, NABZDYK C, RAMAKRISHNA H, et al. Consider heightened awareness of propofol infusion syndrome after extracorporeal membrane oxygenation(ECMO) decannulation[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2020, 34(8):2174-2177.

[31] DALLEFELD S H, SHERWIN J, ZIMMERMAN K O, et al. Dexmedetomidine extraction by the extracorporeal membrane oxygenation circuit: results from an in vitro study[J]. Perfusion, 2020, 35(3):209-216.

[32] GEORGIOU E, HADJIBALASSI M, LAMBRINOU E, et al. The impact of pain assessment on critically ill patients’ outcomes: a systematic review[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015:503830.

[33] ARBOUR C, BSC R, GÉLINAS C, et al. Impat of the implementation of the critical-care pain observation tool (CPOT) on pain managment an clinical outcomes in mechanically ventilated trauma intensive care unit patients: a pilot study[J]. J Trauma Nurs, 2011, 18(1):52-60.

[34] Rose L, Haslam L, Dale C, et al. Behavioral pain assessment tool for critically ill adults unable to self-report pain[J]. Am J Crit Care, 2013, 22(3):246-255.

[35] BARR J, FRASER G L, PUNTILLO K, et al. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit[J]. Crit Care Med, 2013, 41(1):263-306.

[36] RAHU M A, GRAP M J, FERGUSON P, et al. Validity and sensitivity of 6 pain scales in critically ill, intubated adults[J]. Am J Crit Care, 2015, 24(6):514-523.

[37] DZIERBA A L, ABRAMS D, BRODIE D, et al. Medicating patients during extracorporeal membrane oxygenation: the evidence is building[J]. Crit Care, 2017, 21(1):66.

后可发表评论

全部评论 0