急性呼吸窘迫综合征ECMO治疗镇痛镇静策略

赵世龙，邢丽华郑州大学第一附属医院呼吸与危重症三科发布于2022-12-01 浏览 3422 收藏

作者：赵世龙，邢丽华

单位：郑州大学第一附属医院呼吸与危重症三科

【摘要】急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是呼吸危重症患者病情最严重情况中的一种。ARDS患者体外膜肺氧合（ECMO）治疗过程中的镇痛镇静策略尚未有统一的规范。个体化管理策略可能是未来的方向，药物的选择及应用要考虑ECMO的药代动力学、药物的理化性质和患者自身的因素。治疗过程中的镇静深度应根据治疗进展不断做出调整，治疗早期往往会给予深度镇静，随着治疗的进展，可逐渐减少镇静剂的用量，恢复自主呼吸。

重症医学科（ICU）收治患者往往处于强应激状态，为减轻或消除患者的疼痛、焦虑、躁动，改善睡眠，减轻气管应激负荷，对重症患者进行镇痛和镇静是必要的措施^[1]。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在ICU中的发生率为10.4%，ARDS的总体死亡率为40%，重症ARDS的死亡率可达46.1%^[2]。ARDS是呼吸危重症患者病情最严重情况中的一种，其病因多样，发病过程复杂多变，治疗过程亦很复杂。ARDS治疗过程中的镇痛镇静管理也最具挑战。体外膜肺氧合（ECMO）是重症ARDS患者的重要治疗方法，ECMO治疗过程中的镇痛镇静策略尚未有统一的规范。

ICU患者镇痛镇静指南的理念不断进展。2018年美国重症医学会（SCCM）发布了新版《ICU成年患者疼痛、躁动/镇静、谵妄、制动及睡眠障碍管理指南》（以下简称PADIS指南），并提出早期舒适镇痛、最小化镇静和最大化人文关怀。在实施过程中，关键是早期镇痛，减少镇静，预防谵妄，改善沟通。但这一理念是否适用于ARDS患者ECMO治疗时，目前相关证据较少。

一、药物的选择

ECMO治疗是一个多学科团队合作的过程，在制订镇痛镇静治疗方案时，需要考虑患者本身、ECMO运行、肾脏替代治疗、护理等多方面的因素。

1. ECMO的药代动力学

ECMO中药代动力学的改变主要与两方面原因相关：管路相关因素和药物的理化特性。

ECMO的管路包括导管和氧合器，引入额外的体外面积，增强了药物被吸附。在应用早期会引起血浆药物浓度降低。但由于结合位点的饱和，吸附现象可能随着时间的推移而减少，因此在给药过程中应注意这种情况。在ECMO过程中持续使用高剂量来克服这种吸附现象可能会导致药物毒性增强。该回路可作为一个蓄水池，并将吸附的药物重新释放到患者体内，即使在给药停止后，也可能导致长期的不良药理作用^[3]。

药物的理化特性包括分子大小、解离常数（pKa）和电离程度、亲脂性和血浆蛋白结合。体外数据表明，亲脂性和蛋白质结合的程度是影响ECMO回路中药物吸附比例的重要因素^[4]。一项体外试验证实芬太尼在ECMO回路中的平均药物损耗为97%，高于吗啡（0%）和咪达唑仑（87%）^[5]。体外模型中观察右美托咪定在ECMO管路中吸附情况，在试验的第一个小时内，≥40%的药物在电路中丢失，24 h时仅≤30%的药物残留^[6]。

2. 患者相关因素

在药物选择过程中，与患者相关的因素主要包括，①年龄：老年患者表现出不同的药代动力学和药效学，药物清除率降低，对镇痛药、镇静剂和抗精神病药的敏感性增加，容易出现药物不良反应，谵妄的发生概率高。相比之下，年轻患者可能需要更高剂量的镇痛剂、镇静剂和辅助药物，此类人群患谵妄的风险较低，对阿片类药物和苯二氮卓类药物的耐受性更强。②器官功能障碍：重症患者易出现器官功能障碍，急性或慢性器官功能障碍（如急性肾损伤、脓毒性心肌病、急性肝功能障碍）导致的药代动力学和药效学变化，影响药物的清除。

3. 镇痛药物

对于接受ECMO治疗的患者，建议应用可连续输注的静脉镇痛药。阿片类药物是ARDS患者主要的镇痛药物，具有镇痛效果强、起效快、可调性强、价格低廉等优点。常用药物有：吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺等。阿片类药物的不良反应有：①免疫抑制；②药物积累导致呼吸抑制，可能影响呼吸机的撤离；③成瘾性、依赖性；④长时间使用后的痛觉过敏和慢性疼痛综合征；⑤影响胃肠蠕动。虽然在ARDS患者中没有严格的评估，但仍建议联合使用非阿片类镇痛药物（如非甾体抗炎药、加巴喷丁、氯胺酮和奈福泮)，可能会减少阿片类药物的使用及其不良反应，而且还能改善危重患者的疼痛控制。

4. 镇静药物

首选仍是静脉镇静药。常用镇静药物有咪达唑仑、丙泊酚、右美托咪定。咪达唑仑和丙泊酚都具有起效快、作用时间短、半衰期相对短等特点，有利于快速起效和快速停药，是镇静的基础用药。咪达唑仑属于苯二氮卓类药物。近年有研究表明苯二氮类药物容易引起蓄积、代谢较慢、增加镇静深度，从而进一步延长机械通气时间及住院时间^[1]。丙泊酚应用时可出现暂时性呼吸抑制和血压下降、心动过缓，尤见于心脏储备功能差、低血容量的患者，其他不良反应还有丙泊酚相关输注综合征（PRIS）^[7]。

PRIS的一些临床表现包括代谢性酸中毒、高甘油三酯血症、肝酶升高和心血管衰竭。丙泊酚是一种高度亲脂性分子，可能会影响氧合器的功能，这种说法只存在于理论上。前瞻性和回顾性研究发现，丙泊酚的使用不是氧合器功能衰竭的独立影响因素。右美托咪定是选择性α₂受体激动剂，有降低交感神经兴奋、冷静、抗焦虑和轻度的镇痛镇静作用，没有抗惊厥作用^[8-10]。由于不作用于中脑网状上行系统和GABA受体，使用右美托咪定镇静的患者更容易唤醒，呼吸抑制较少。与其他镇静剂相比，其在机械通气患者中的使用显示出了较低的谵妄率^[11]。

5. 吸入性镇静药物

对于需要长时间镇静的患者，吸入性镇静药可能是静脉镇静药的有效替代产品。常用吸入性镇静药物有七氟醚、异氟烷等。一项单中心随机对照试验显示，与丙泊酚或咪达唑仑相比，七氟醚可缩短苏醒和拔管时间^[12]。一项临床研究纳入74例ARDS应用ECMO治疗患者，观察到异氟烷可以达到较深的镇静水平（RASS –5 ～–4，BIS 39±6，较静脉镇静稍深），且阿片类镇痛药物应用量减少^[13]。

吸入性镇静药物在ICU的应用受下列因素限制：①关于长期吸入吸入性镇静药物的数据很少，包括稳定性、安全性以及对患者和工作人员的潜在风险，目前的使用多限于手术室；②重症监护医生缺乏应用吸入性镇静药物的经验，若提供麻醉医师、麻醉护士进行支持，所需资源成本高昂；③吸入的镇静药物对血流动力学有影响，会降低全身血管阻力，导致低血压和心动过速；④吸入药物的浓度受分钟通气量的影响。

二、镇痛、镇静的评估和监测

无监测，勿镇静，监测应该贯穿实施镇痛镇静开始前、镇痛镇静治疗开始后全程。常用的疼痛评估工具主要有：数字量表评分法(numeric rating scale，NRS)、疼痛行为量表(behavioral pain scale，BPS)、重症疼痛观察工具(critical care pain observation tool，CPOT)。镇静监测工具主要有：Richmond躁动-镇静评分(Richmond agitation-sedation scale，RASS)、镇静-躁动评分(Riker sedation-agitation scale，SAS)。上述方法均是主观评估方法，容易受到患者及医务人员因素的影响。当患者意识水平发生改变时，深度镇静及应用神经肌肉阻滞剂时，无法可靠地评估其镇痛镇静状态。

深度镇静及应用神经肌肉阻滞剂时可考虑采用客观的监测方法。目前，镇静深度的客观监测手段主要是以脑电信号处理为基础的量化脑电图(quantitative electroencephalogram，qEEG)监测技术为主，常用包括脑电双频指数(bispectral index，BIS)、Narcotrend指数(Narcotrend index，NI)、患者状态指数(patient state index，PSI)、听觉诱发电位(auditory evoked potentials，AEPs)和熵(entropy)等，其中应用最广泛的是BIS。BIS的原理是将脑电图的功率和频率经双频分析得出的混合信息，通过标准化和数字化处理，最后转化为一种简单的量化指标(0~100)，以反映大脑皮层的功能状况和意识水平。100表示完全清醒，0表示完全无脑电活动，40~60为全身麻醉状态，60~80是清醒镇静^[14]。

三、个体化管理策略

ARDS应用ECMO治疗中的镇痛镇静管理相关研究数据较少，没有形成统一的规范。以患者为中心、以疾病为中心的个体化管理可能是未来的方向。

首先，药物的选择及应用需考虑ECMO的药代动力学、药物的理化性质和患者自身因素。要考虑ECMO管路对药物的吸附作用，应密切观察，及时调整药物的用量用法，保证达到治疗效果，同时还应密切观察患者是否出现不良反应。镇痛药物中吗啡的亲水性好，管路的吸附少，具有更大的生物利用度。

在治疗早期，往往会给予深度镇静，甚至应用神经肌肉阻滞剂，其中最主要的原因是为了保证安全性。深度镇静是为了减少管路移位和脱位，保证ECMO血流量和患者安全，同时可以优化患者舒适度和呼吸机同步，减少氧耗。有报告显示，64%的重症监护医生在ECMO治疗的第一个24小时内会选择深度镇静^[15]。

随着治疗的进展，可逐渐减少镇静剂的用量，恢复自主呼吸。在非ECMO治疗患者中，轻度镇静已被证明可以改善危重患者的预后^[16]。这是一种以患者为中心的个性化方法，通过这种方法，患者可以交流他们的症状，并接受针对疼痛、焦虑和失眠的适当的药物及非药物干预。DeBacker等观察了45例采用ECMO治疗的ARDS患者，结果发现在治疗过程中逐渐过度并实施轻度镇静是可行和安全的^[17]。在实施轻度镇静前，建议进行评估，包括肺部疾病的恢复情况、血流动力学、设备的运行情况等。

四、ECMO联合俯卧位时镇痛镇静

俯卧位通气是ARDS的重要治疗措施，当PaO₂/FiO₂<150 mmHg时^[18]，建议采取俯卧位，能够改善患者的生存率。ECMO联合俯卧位治疗可以改善氧合和呼吸系统顺应性。因ECMO管道的复杂性及脱管风险，出于安全性考虑，在进行俯卧位时，多镇静治疗，必要时应用神经肌肉阻滞剂，同时应用镇静治疗，也有考虑患者舒适性的原因，在翻身及俯卧位过程中，患者会感到疼痛。对于俯卧位过程中应用神经肌肉阻滞剂的必要性，有待相关证据进一步评估。在最近的一项观察性研究中，87%的俯卧ARDS患者接受神经肌肉阻滞剂治疗，97%接受镇静治疗^[19]^。

五、清醒ECMO

近年出现了“清醒ECMO”的新概念，是指ECMO用于清醒、非插管、有自主呼吸的呼吸循环衰竭患者，它非常具有挑战性，尤其对于ARDS患者。在清醒ECMO过程中允许患者撤离呼吸机和拔除气管插管，这会降低与镇痛镇静和有创机械通气相关的不良反应。清醒ECMO，使患者进行康复锻炼成为可能。但在选择清醒ECMO之前，要对患者进行评估^[20]。早期ARDS患者可能更适合清醒ECMO，因为肺部病变更好、氧合水平较佳、气道分泌物较少、伴随器官功能障碍情况较少。免疫功能低下的ARDS患者更有可能被选择进行清醒状态的ECMO，此类患者发生机会性感染的概率更高，清醒ECMO可能会降低其感染的概率。一项回顾性研究分析了10例接受清醒ECMO的术后ARDS患者，7例患者成功脱离ECMO，清醒ECMO可能是术后严重ARDS的一种有效的撤机策略^[21]。

六、总结

ARDS患者ECMO治疗的镇痛镇静相关研究较少。个体化镇痛镇静管理策略可能是临床中的优化选择，包括药物的选择、镇静深度的管理。ECMO联合俯卧位治疗时多需镇痛镇静，必要时应用神经肌肉阻滞剂。选择进行清醒ECMO时，要对患者进行评估，选择潜在可能受益的患者。

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