新型抗凝药物在ECMO管理中的应用

顾思超中日医院呼吸与危重症医学科发布于2024-06-18 浏览 4074 收藏

作者：顾思超

单位：中日医院呼吸与危重症医学科

体外膜肺氧合（ECMO）并发症大致可分为机械相关并发症和患者本身并发症，机械相关并发症包括氧合器失效、管路问题，发生率在18%以上，还有其他并发症包括泵失效、管路崩裂、管路气栓。患者相关的并发症最主要是各种原因所致的经过培养证实病原学的感染，发生率大于20%，其他非出血或血栓性常见并发症包括溶血、高胆红素血症等，在使用ECMO进行成人呼吸支持组中发生率为7%~8%。在出血及栓塞性并发症中，最常见的是置管部位出血、外科手术部位出血，发生率均在18%左右。抗凝在ECMO管理中占有很大比重，如何做好抗凝，减少并发症，一直是呼吸危重症医师研究的课题。为了进一步分析ECMO期间出凝血的发病率，查询2010年至2017年登记的成人VV-ECMO病例，在符合标准的7579例VV-ECMO患者中，共发生4840次出血血栓事件，风险因素包括：出血、急性肾损伤（AKI）、ECMO前血管升压药支持和血栓形成、多点插管、ECMO前心脏骤停、ECMO启动前PaCO2升高。尽管血栓事件比较常见，但出血患者病死率更高。

一、ECMO期间的抗凝药物

ECMO患者为什么要抗凝？其根本在于：①机械力对血液成分的破坏；②血液暴露于管路的非生物表面。凝血过程常分为内源性、外源性、共同凝血途径，临床医师也会采取针对性处理（图1）。

图1 凝血生理及抗凝药物作用机制

图源：中华肾脏病杂志, 2023, 39(2):155-164.

临床常用的抗凝药物包括：维生素K拮抗剂（华法林），间接凝血酶抑制剂（肝素、低分子肝素）、直接凝血酶抑制剂（比伐芦定、阿加曲班、萘莫司他、达比加群），间接Xa抑制剂（磺达肝癸钠）、直接Xa抑制剂（利伐沙班）。

1. 肝素

基于临床指南，肝素仍是首选的抗凝药物。随着各类新型抗凝药物（例如：比伐芦定、阿加曲班）的使用，也积累了一定的循证医学证据，未来是否会取代肝素，也让我们拭目以待。

临床中如何选择抗凝药物？我们首选静脉给药，因为口服给药的生物利用度低，皮下给药的吸收速度不稳定。理想的抗凝药物是能够在管路中抑制血小板及凝血系统的激活，容易滴定给药达到相应的临床效果，容易检测和监测，可拮抗，价格便宜。综合分析，目前临床上理想的抗凝药物主要有普通肝素和直接凝血酶抑制剂中的比伐芦定、阿加曲班、萘莫司他。

目前在ECMO抗凝中循证医学证据最充足的药物仍然是肝素，临床应用具备很多优势，但也经常会出现“肝素抵抗”现象，即肝素治疗无效，活化部分凝血活酶时间（APTT）不达标或出现其他并发症。对于肝素抵抗，目前没有规范的定义，通常是指肝素用量＞35000 U/d时抗FXa＜0.2 U/ml。导致肝素抵抗的机制有两大类，一是抗凝血酶介导：抗凝血酶的合成减少，消耗增加，肾脏排泄增加；二是非抗凝血酶介导：肝素具有强负电荷，与多种蛋白、趋化因子结合，发生免疫反应、清除率增加。当出现肝素抵抗时，可选择的替代药物有比伐芦定、阿加曲班、萘莫司他。

肝素的作用机制是：首先与抗凝血酶Ⅲ结合形成肝素-抗凝血酶复合物，随后与凝血酶上的结合位点-2结合并阻断催化位点。由于这种结合，间接凝血酶抑制剂仅对循环凝血酶发挥作用，因为纤维蛋白结合的凝血酶催化位点被预先形成的血凝块占据。所以肝素是间接凝血酶抑制剂，而且肝素的特点之一是只能与血浆中游离的抗凝血酶结合，一旦这种抗凝血酶与纤维蛋白结合之后形成血栓，肝素就不再起效。而直接凝血酶抑制剂的作用机制则不同。在无抗凝血酶存在的情况下，直接凝血酶抑制剂可直接与凝血酶催化位点结合或同时与催化位点和外结合位点-1结合，具体取决于药物的价数（图2）。因此，与间接凝血酶抑制剂相比，直接凝血酶抑制剂主要的药理优势是能够结合循环及与纤维蛋白结合的凝血酶，其临床使用根据于它们的价数，结合方式（可逆与不可逆）以及药代动力学特征而变化。直接凝血酶抑制剂作用时间更为持久，作用范围更广。理论上其作用效果优于肝素。

图2 直接凝血酶抑制剂的作用机制

图源：N Engl J Med, 2005, 353:1028-1040.

2. 比伐芦（卢）定

比伐芦定是临床比较常用的药物，分子量为2180，重组水蛭素，二价直接凝血酶抑制剂。其与凝血酶结合可逆，不受其他药物影响。文献报道的初始剂量为0.04～2.5 mg/kg，维持剂量为0.05～0.26 mg/（kg·h），但无统一的标准，需要个体化应用。比伐芦定通常2～4 min起效，半衰期25 min。所以在临床应用时间，大多数情况下不予负荷量。该药存在的问题是20%～30%经过肾脏代谢。在呼吸危重症患者急性肾损伤（AKI）的发生率极高，ECMO支持患者AKI发生率甚至达到80%以上，因此该药的代谢和监测会受到CRRT和AKI的影响，所以其在VV-ECMO患者中应用较少。

在VA-ECMO中使用比伐芦定，尤其在撤机试验或患者心排非常低的情况下，当心脏某一腔室出现血流减慢时，可能会在局部诱发血栓形成，主要是由于该药物易分解，容易在血流缓慢处形成血栓。抗凝目标目前缺乏统一的标准，要求活化凝血时间（ACT）、APTT达标。由于VV-ECMO和VA-ECMO的抗凝策略不同，对APTT的达标要求也不相同。既然比伐芦定是凝血酶抑制剂，今后的临床试验是否可以通过监测凝血酶水平，例如蝮蛇毒凝血时间、显色抗FⅡa测定等来监测体内药物含量以达到监测抗凝的目的。目前这两项试验仍处于实验室阶段，在床旁不容易实施。因此在监测方面，还需采取常规监测手段，例如ACT、APTT、血栓弹力图等。

3. 阿加曲班

阿加曲班是单价直接凝血酶抑制剂，与凝血酶结合可逆，蛋白结合率高，可20%与白蛋白结合、34%与α-酸性糖蛋白结合。常用维持剂量为0.1~0.3 μg/（kg·min），30 min起效，半衰期45 min。文献报道，有无给予阿加曲班负荷剂量对血栓并无明显影响。鉴该药抗凝的不确定性，目前临床很少予负荷剂量。阿加曲班通过肝脏代谢，肾功能不全不受影响，如果患者出现明显肝功能不全，该药应及时减量。国外研究并无说明肝功能不全患者禁用，通常将其剂量减至原剂量的1/4，可以进一步使用，但应注意加强监测，评估患者肝功能状态对其影响程度。抗凝目标目前缺乏统一标准。监测方面仍以为ACT、APTT为参考指标。

4. 甲磺酸萘莫司他

甲磺酸萘莫司他的有效成分是萘莫司他，小分子化合物，分子量为539.58，规格有10 mg和50 mg两种。该药最早在日本批准上市并在日本抗凝指南中出现，起初用于治疗胰腺炎，作用部位是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白分解酶，作用机制为可逆性抑制蛋白分解酶，并直接抑制凝血酶、活性凝血因子（Ⅶa、Ⅹa、Ⅻa），因此对内源性凝血、外源性凝血及炎症都有一定的作用。此外，该药物抑制凝血酶和纤维蛋白酶，可用于出现弥散性血管内凝血（DIC）患者。

萘莫司他最大的特点是半衰期短，仅有8 min，血液、肝脏双通道代谢，血液中在羧酯酶的作用下水解生成无活性产物6-脒基-2-萘酚（以下称为脒基萘酚）和对胍基苯甲酸。所以对于部分肝功能衰竭患者，也可以使用。代谢产物再与葡萄糖醛酸结合（大鼠、犬），排出体外。该药物15 min后在实验大鼠血液中的浓度显著小于其他脏器（肝脏、肾脏、肺、胰）中的残留量（表1）。目前ECMO患者常用剂量约为0.64 mg/（kg·h）。

表1 主要脏器内的原型药浓度（大鼠）

我中心近期一例应用萘莫司他的病例：40岁，女性，腺病毒肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，院内感染、脓毒性休克，后期心功能不全、AKI、肝功能衰竭，予VA-ECMO辅助。在ECMO之前，患者胆红素、转氨酶水平急剧升高，血小板显著下降，当时怀疑为肝素诱导血小板减少症（HIT）。外院检测抗体阴性，但临床不能排除。由于患者合并AKI以及急性肝功能衰竭，所以在积极输注血浆的同时加用萘莫司他进行抗凝。整体效果满意，ATPP基本维持稳定，D-二聚体有所下降。患者住院期间主要指标变化情况如图3所示。

图3 患者住院期间相关指标变化情况

通过该病例我们总结了经验：当患者出现肝功能衰竭、肾功能衰竭情况下可使用萘莫司他，能够使APTT维持较低水平，泵入速度相对稳定（30～35 mg/h），但仍需补充血浆及其他血制品，该例患者未发生严重出血及血栓事件。在使用各种抗凝药物时，一定要注意监测，做好其他辅助治疗。

2023年发表的一项荟萃分析和系统评价比较了肝素、阿加曲班、比伐芦定、萘莫司他抗凝策略及预后，研究共入组23项研究2522例患者，主要结果为器械相关血栓、患者相关血栓和大出血事件，次要结果为ECMO存活率、ECMO时间和院内死亡率。结果显示：与肝素抗凝相比，比伐芦定主要结局指标最优，阿加曲班在患者血栓、出血方面最差，萘莫司他在器械相关血栓方面最差。在次要结局指标中，研究所用几种药物在ECMO时间和ECMO存活率之间无显著差异；萘莫司他可降低院内死亡率，但亚组分析未见优势。分析原因：首先，该研究为回顾性研究，患者抗凝药物选择存在主观性，例如VA-ECMO患者可能采用比伐芦定抗凝，其他患者可能选择阿加曲班或萘莫司他抗凝；其次，抗凝目标不尽相同，例如VA-ECMO患者的抗凝目标可能更高；最后，该研究未纳入插管、流量等因素的影响。所以目前这几种抗凝药物在临床选择方面没有太多差异。

二、ECMO抗凝的其他选择

Xa与Ⅱa凝血因子为共同途径，针对XⅡa、XIa进行抗凝更符合ECMO需求，可能使ACT、APTT更容易达标，对全身凝血影响会更少。国内学者研究发现针对XI和XⅡ凝血因子机制进行抗凝（图4），可以使APTT达标效果更好。因此，针对内源性抗凝途径使用抑制剂可能是抗凝的另一种选择。目前FXIa抑制剂包括三大类药物，即减少肝脏合成FXIa的反寡义核苷酸、抑制FXIa激活和FXIa活性的单克隆抗体（单抗）及小分子FXIa抑制剂。除此之外，FXI天然靶向抑制剂和适配体正在临床前的研发中（表2）。

图4 内源性和外源性凝血途径

注：蓝色箭头表示催化方向，红色箭头表示正反馈促进；带负电荷的人工材料表面激活凝血因子Ⅻ（FⅫ）形成FⅫa，触发炎症和凝血的蛋白水解途径。FⅫa将血浆前激肽释放酶（PK）裂解为激肽释放酶（PKa），进而激活更多的FⅪ；然后，FⅨa在磷脂（PL）、Ca2+的催化下与FⅧa激活共同途径中的FⅩ。外源性凝血途径从组织因子（TF）开始，FⅦ激活后形成FⅦa，进而导致FⅩ的激活。通过这两种途径产生的FⅩa将凝血酶原裂解为凝血酶，最终将纤维蛋白原激活为纤维蛋白单体；凝血酶还能以前馈机制激活FⅪ。

图源：中华危重病急救医学, 2024, 36(1):16-22.

表2 不同类型FⅪ抑制剂的作用机制、使用方法及代谢方式

图源：中华危重病急救医学, 2024, 36(1):16-22.

凝血因子XIa与XIIa抑制剂——Ir-CPI是从蓖麻蜱唾液腺中分离出的含67个氨基酸残基的蛋白，研究建立了5种血栓高危动物模型，对比了常规肝素抗凝和药物抗凝后的血栓发生情况，光镜放大1000倍，可以发现与肝素相比，使用Ir-CPI的动物模型发生血栓更少（图5）。

图5 光镜下血栓情况

图源：J Am Coll Cardiol, 2019, 74(17):2178-2189.

该动物实验的体外生命支持维持了7天。实验中建立了5种不同的动物模型，结果显示：术后7天内，Ir-CPI对动物无临床影响（无血凝块、出血事件或炎症反应）。此外，该实验还建立了肝出血模型，结果发现：与普通肝素比，Ir-CPI没有引起出血。因此研究认为Ir-CPI是一种比普通肝素更安全的抗凝药物。但Ir-CPI可能存在一定的问题，例如：该药物是动物提取物，具有免疫原性，易发生免疫反应；动物实验与人体仍相差较多，需要更多的研究支持；该药物抑制纤溶酶，增加血栓风险；对外源性凝血途径的影响需要进一步研究。

另外一种凝血因子XIIa抑制抗体——3F7是通过噬菌体展示技术提取的抗体，其免疫原性极低，不良反应少，半衰期较长。在电镜下，与生理盐水和普通肝素相比，3F7的血栓发生更少（图6），普通肝素组ECMO压力降明显升高，而3F7组压力降无明显变化，提示具有良好的抗凝作用。

图6 电镜下血栓情况

图源：Sci Transl Med, 2014, 6(222):222ra17.

三、小结

目前，肝素仍是ECMO抗凝首选，在肝素抵抗情况下，直接凝血酶抑制剂是肝素很好的替代方案。对于直接凝血酶抑制剂的选择，目前仍缺乏相关的对照研究，在剂量方面也没有明确的指导意见，更多依赖于医师的临床经验。对于AKI或肝功能不全患者，在严密监测代谢及APTT等情况下，这些药物也可以选择。在临床药物选择中，根据病情分析，选择熟悉的药物或许更好。

参考文献

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作者介绍

顾思超

中日医院呼吸与危重症医学科，硕士，主治医师，主要研究方向为呼吸衰竭与呼吸支持技术，重点着力于ECMO相关研究；参与危重患者救治，积累了丰富的呼吸机使用经验；作为主要参与人员承担国家自然科学基金项目1项；中国非公立医疗机构协会体外生命支持专业委员会委员。

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