如何考虑Sepsis患者的维生素治疗？

潘盼解放军总医院呼吸与危重症医学部发布于2024-07-30 浏览 1345 收藏

作者：潘盼

单位：解放军总医院呼吸与危重症医学部

一、Sepsis相关机制

1992年Sepsis 1.0定义强调的是由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），2001年Sepsis 2.0定义并未对定义进行过多修改，而是增加了临床诊断标准，但因指标过多且相对复杂，临床实用性并不强。直至2016年，Sepsis 3.0将感染中毒症定义为感染引起的危及生命的器官功能障碍，强调了宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。

目前我们看到的Sepsis发生发展相关机制及过程可能仍然只是冰山一角。在Sepsis发生发展过程中，免疫功能障碍、过度炎症反应、代谢衰竭、内皮病变等都发挥一定的作用。我们无法通过某种单一的方式治疗Sepsis过程中的所有问题。无论采取何种治疗手段，都要了解其针对的是Sepsis的哪一个发展阶段以及哪类患者。

对于Sepsis而言，最重要的是免疫和炎症反应失衡。人体在正常的促炎和抗炎反应过程中，病原体或者其他损伤模式分子等会导致促炎因子大量释放，白细胞趋化和募集，补体及凝血系统激活等。为了维持自身稳态，机体自身的保护性抗炎反应也随之出现，例如抑制炎症反应、组织修复等。然而这种抗炎反应在对抗病原及其相关损伤分子模式的同时，也会出现抗炎反应的过度激活，进一步加重机体稳态失衡。这种失控的炎症和过量的活性氧及活性氮会损害细胞和组织，使免疫系统功能进一步发生障碍，最终导致多器官衰竭综合征。因此，具有抗氧化作用的维生素等治疗方案逐渐受到大家的重视。

过氧化的核心环节在于细胞中细胞器的损伤——即线粒体损伤。Sepsis是一种高分解代谢疾病，会消耗大量的ATP，而过多的活性氧和活性氮会加速线粒体损伤，造成ATP耗竭之后无法得到补充和更新，进而导致线粒体出现溶解、分裂、自噬、凋亡等。因此，维生素的抗氧化对抗的是线粒体的氧化，我们的目的是使线粒体得到恢复，进而使组织器官得到功能的改善和代谢复苏，而此时维生素的应用恰恰是希望在线粒体复苏过程中有所帮助。相关研究已经揭示，对于重症Sepsis患者，线粒体膜电位的降低与患者病情严重程度明确相关，线粒体膜电位持续无法恢复的患者死亡率增加。也就是说，当患者因感染而导致的细胞线粒体功能无法恢复时，其最终的结局可能就是死亡。综合上述内容，可以帮助我们更好地解决一些疑问，例如维生素究竟要不要补充？怎么补充？其核心机制是什么？靶点是什么？但目前有关维生素的研究结果存在较大差异，究其原因可能还是不同的研究选择的患者人群、应用时机、给药剂量的方式方法等不同。

二、Sepsis与维生素C缺乏

维生素C是人体重要的抗氧化剂和许多重要生物合成酶的辅助因子，参与体内儿茶酚胺等重要物质的生物合成和代谢过程。另外，维生素C也是内源性肾上腺素和皮质醇合成中所需的共作用因子。Sepsis发作时，致病微生物作用下宿主反应失控，炎症细胞大量激活，产生过多活性氧从而导致体内大量维生素C被消耗。人类缺少合成维生素C所需的关键酶L-古洛糖酸内酯氧化酶而无法内源产生维生素C。2016年发表的一项小样本双盲RCT研究纳入了28例感染中毒性休克患者（干预组和对照组各14例），其中干预组接受6 g/d的维生素C，对照组予安慰剂，观察时间为72 h。结果显示：干预组去甲肾上腺素平均使用剂量和使用时间以及28 d死亡率均显著低于对照组。该研究也初步提示了维生素C对于感染中毒性休克患者的治疗作用。也有研究发现，Sepsis患者静脉注射不同剂量维生素C[0、50及200 mg/（kg·d）]，高剂量组[200 mg/（kg·d）]感染相关器官衰竭评分（SOFA）下降速率明显快于未应用维生素C组，并且炎症指标（PCT、CRP）也明显下降。这似乎说明维生素C有利于Sepsis患者器官的保护和功能恢复。但是两篇发表在JAMA的文章提示我们，与安慰剂相比，注射维生素C并没有显著改善Sepsis患者的器官功能障碍评分，也没有改变炎症和血管损伤的标志物的水平。因此，仍需要进一步的研究来评估维生素C对Sepsis和ARDS的作用效果。也有研究发现，在感染中毒性休克患者中，与单独静脉注射氢化可的松相比，静脉注射维生素C、氢化可的松和硫胺素并没有显著改善患者的存活时间。这一发现表明，与单独静脉注射氢化可的松相比，静脉注射维生素C、氢化可的松和硫胺素治疗并不能更好地解决感染中毒性休克的问题。

2022年N Engl J Med 发表的文章表明，在ICU接受血管升压药物治疗的Sepsis成人患者中，静脉注射维生素C的患者28 d内死亡或持续器官功能障碍的风险更高。造成这种结果的原因是什么？我们要分析各项研究每次入组的患者条件是什么、什么时间入组、维生素C的使用剂量和维持时间、最终的结局指标是什么。CITRIS-ALI研究纳入ARDS不超过48 h的Sepsis患者，VITAMINS研究、LOVIT研究纳入的均为诊断不超过24 h且符合Sepsis 3.0诊断的患者；剂量：CITRIS-ALI、LOVIT研究均采用相对高剂量50 mg/（kg·6h）治疗，但疗程相对较短（至96 h），VITAMINS研究考虑到维生素C在Sepsis患者中可能通过增加激素受体敏感性等机制改善损伤，采取与氢化可的松、硫胺素联合使用，但维生素C剂量相对偏低（1.5 g/6h），连续应用至休克缓解或至第10天。各研究的结局指标是28 d死亡或持续器官功能障碍。我们要思考，患者28 d死亡率或者持续器官功能障碍等结局会因为单一给不给予维生素C而产生区别吗？我们必须要明白，对于Sepsis这种异质性非常强的疾病而言，没有任何一项单一治疗能够决定患者最终的临床结局。

2022年发表在Crit Care 杂志的一项回顾性队列研究显示，超过5 d连续维生素C治疗与Sepsis患者住院或90 d死亡率下降显著相关，进一步亚组分析提示：维生素C治疗效应在高龄、合并多种基础疾病（≥3）、合并感染中毒性休克、进行机械通气的Sepsis亚型患者中更加显著。因此，从维生素C在Sepsis中的病理生理作用出发，根据患者是否合并高炎症状态、血管反应性是否降低、血清维生素C水平是否降低及其对维生素C静脉治疗的反应性，未来在特定Sepsis亚型患者中通过设计更加严谨的前瞻性随机对照试验论证维生素C在Sepsis中的作用仍然值得期待。

三、Sepsis与维生素B1缺乏

维生素B1被认为是一种线粒体复苏剂，可以减轻器官损伤，降低感染中毒性休克患者的死亡率。其又被称为硫胺素，是细胞代谢中必需的水溶性营养素之一，可减轻组织的氧化损伤。有20％～70％的Sepsis患者存在维生素B1缺乏，焦磷酸维生素B1是碳水化合物代谢途径中必要的共作用因子。与机体能量转化密切相关的三羧酸循环离不开维生素B1的参与，因此认为补充维生素B1可以促进休克患者体内血乳酸清除，有望改善患者预后。Sepsis发生时，细胞因子和氧化介导丙酮酸脱氢酶复合体水平下调，且出现细胞线粒体功能障碍，进而共同促使生物能量代谢发生障碍，可能引起富含线粒体、能量代谢快的器官首先受损（如心脏、肾脏、脑），因此补充维生素B1或许能够使这些器官损伤延迟或者好转。

在一项单中心队列匹配的回顾性临床研究中，干预组纳入123例感染中毒性休克患者，对照组匹配选定了246例感染中毒性休克患者。结果显示：补充维生素B1可以加快血乳酸清除（风险比为1.307，95％CI为1.002～1.704)、降低28 d死亡率（死亡风险比为0.666，95％CI为0.490～0.905)。该研究虽然使用了评分匹配的方法减小了误差，但其回顾性队列研究的性质还是限制了它的证据级别。另一项研究随机选取88例感染中毒性休克患者接受为期7 d的维生素B1治疗（200 mg/d），结果发现在维生素B1缺乏患者中，补充维生素B1显著降低了患者的血乳酸水平以及30 d死亡率；二次分析发现，安慰剂组的肾脏替代治疗需求更大、血清肌酐水平更高。在另外一项前瞻性随机双盲安慰剂对照试验中，干预组（400 mg/d维生素B1干预7 d）和安慰剂组分别纳入25例感染中毒性休克患者。结果发现，24 h内干预组血乳酸水平更低（P＝0.024）、对血管活性药物依赖更小（P＝0.02）。但两组之间7 d内SOFA评分变化、血管活性药物脱离时间以及28 d死亡率没有统计学差异。但其对器官功能保护似乎也有一定的作用。维生素B1对于感染中毒性休克患者的确切影响仍需更多高质量的临床试验证实。因此我们要分析维生素B1的核心保护机制是什么，才能明确哪些患者在疾病发生发展过程中适合使用维生素B1。

2023年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表了一项随机、安慰剂对照的临床研究——TRPSS研究，有88例患者被纳入研究（42例患者接受维生素B1干预，46例接受安慰剂）。结果表明两组间72 h血清肌酐水平无统计学差异。接受维生素B1治疗的患者无ICU天数更长，但其他次要结果均无显著差异。另外一项发表在Ann Am Thorac Soc 杂志的研究发现，接受维生素B1治疗的感染中毒性休克患者血清肌酐水平更低，向肾脏替代治疗的进展率更低。这些发现可以作为该领域进一步前瞻性研究的基础。基于此，有学者就这两项研究进行了二次分析，结果发现在维生素B1缺乏患者中，接受维生素B1治疗的患者在出院时生存且无需透析的概率更高。由此可见，对于非维生素B1缺乏患者，不需要额外补充，即使补充了维生素B1，也不会对患者的预后有任何改善作用。

因此，无论目前的研究结果如何，对于Sepsis患者是否联合维生素C或者维生素B1治疗，尚未达成共识。目前其他的有关代谢复苏辅助治疗的研究，包括α硫辛酸（alpha-lipoic acid）、谷胱甘肽（glutathione）、褪黑素（melatonin）、辅酶Q等，虽然具有抗氧化、抗炎、保护线粒体等功能，但都不是常规的临床治疗手段。

四、小结

尽管我们认同感染中毒性休克患者体内会出现多种营养素的缺乏，进行针对性补充可能有益于机体代谢恢复。然而目前没有足够的高质量的多中心RCT研究证据支持其成为常规临床措施。从感染中毒症中的病理生理作用出发，合并高炎症状态、血管反应性降低、血清维生素水平降低及其对维生素静脉治疗存在反应性可能是从维生素治疗中获益的特定人群，在特定亚型患者中通过设计开展更加严谨的前瞻性随机对照试验来论证维生素的作用仍然值得期待，而具体的获益、效价比和安全性还需要进一步的科学评估。

参考文献

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[1] Reitsema VA, Star BS, de Jager VD, et al. Metabolic Resuscitation Strategies to Prevent Organ Dysfunction in Sepsis[J]. Antioxid Redox Signal, 2019, 31(2):134-152.

[2] Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M, et al. Effect of high-dose Ascorbic acid on vasopressor's requirement in septic shock[J]. J Res Pharm Pract, 2016, 5(2):94-100.

[3] Fowler AA 3rd, Syed AA, Knowlson S, et al. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis[J]. J Transl Med, 2014, 12:32.

[4] Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock: The VITAMINS Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020, 323(5):423-431.

[5] Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2019, 322(13):1261-1270.

[6] Lamontagne F, Masse MH, Menard J, et al. Intravenous Vitamin C in Adults with Sepsis in the Intensive Care Unit[J]. N Engl J Med, 2022, 386(25):2387-2398.

[7] Jung SY, Lee MT, Baek MS, et al. Vitamin C for ≥ 5 days is associated with decreased hospital mortality in sepsis subgroups: a nationwide cohort study[J]. Crit Care, 2022, 26(1):3.

[8] Woolum JA, Abner EL, Kelly A, et al. Effect of Thiamine Administration on Lactate Clearance and Mortality in Patients With Septic Shock[J]. Crit Care Med, 2018, 46(11):1747-1752.

[9] Petsakul S, Morakul S, Tangsujaritvijit V, et al. Effects of thiamine on vasopressor requirements in patients with septic shock: a prospective randomized controlled trial[J]. BMC Anesthesiol, 2020, 20(1):280.

[10] Moskowitz A, Berg KM, Grossestreuer AV, et al. Thiamine for Renal Protection in Septic Shock (TRPSS): A Randomized, Placebo-controlled, Clinical Trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2023, 208(5):570-578.

[11] Moskowitz A, Andersen LW, Cocchi MN, et al. Thiamine as a Renal Protective Agent in Septic Shock. A Secondary Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Trial[J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5):737-741.

[12] Vine J, Lee JH, Kravitz MS, et al. Thiamine administration in septic shock: a post hoc analysis of two randomized trials[J]. Crit Care, 2024, 28(1):41.

[13] Lyu QQ, Zheng RQ, Chen QH, et al. Early administration of hydrocortisone, vitamin C, and thiamine in adult patients with septic shock: a randomized controlled clinical trial[J]. Crit Care, 2022, 26(1):295.

[14] Hwang SY, Ryoo SM, Park JE, et al. Combination therapy of vitamin C and thiamine for septic shock: a multi-centre, double-blinded randomized, controlled study[J]. Intensive Care Med, 2020, 46(11):2015-2025.

[15] Fujii T, Luethi N, Young PJ, et al. Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock: The VITAMINS Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020, 323(5):423-431.

作者介绍

潘盼

医学博士，解放军总医院呼吸与危重症医学部副主任医师、副教授。中国研究型医院学会危重医学专业委员会青年委员及微生物感染与转化专业委员会委员，中华医学会呼吸病学分会ECMO工作组委员。主持国家自然科学基金项目、全国博士后特别资助项目、军队后勤科研项目等国家、军队及省部级以上项目等。发表学术论文50余篇，其中第一/通信作者发表SCI 20余篇、累积影响因子百余分。参编多部专家共识。荣获中华医学会青年科学家奖、北京市医学会青年托举人才计划、解放军总医院3+1创新青年英才培养，入选全军未来女科学家，享军队三类人才津贴。

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