如何看待脓毒血症复苏研究

3月18日，《新英格兰医学杂志》（N EnglJ Med）连刊3篇脓毒症休克复苏治疗相关文章，分别探讨了基于方案的早期目标导向性治疗（EDGT，ProCESS研究）、高目标血压（SEPSISPAM试验）及白蛋白联合晶体液复苏（ALBIOS研究）对患者近期死亡率的影响，面对3项研究无一例外的阴性结果，很多临床医生倍感疑惑：脓毒症休克液体复苏，我们究竟该怎么做？海量的循证医学证据，我们应如何取舍？

为帮助广大读者朋友答疑解惑，我们汇集相关研究结果，并特邀北京大学人民医院安友仲教授及北京协和医院杜斌教授进行深度点评，同时与大家分享他们对循证医学的认识和理解。

问题一：复苏治疗方案，EDGT是否更胜一筹？

背景：

在2001年的世界危重病医学会联盟(WFSICCM)大会上，美国学者里弗斯(Rivers)的报告轰动全场。其具有里程碑意义的EDGT协作组研究结果，引导脓毒症管理迈入了EDGT时代。

该随机研究采用单中心设计，共纳入263例严重脓毒症或脓毒症休克患者，主要终点设置为72小时患者院内死亡率。研究显示，EDGT组(130例)与标准治疗组(133例)患者的院内死亡率分别为30.5%和46.5%(P=0.009)。与标准治疗组相比，EDGT组同期平均急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ(APACHEⅡ)评分显著较低，表明患者器官功能障碍程度较轻。Rivers等据此得出结论，就疾病转归而言，上述患者可从EDGT中显著获益。

对于Rivers等研究结果的普适性及治疗方案细节，学界一直存在争论。

ProCESS研究：

针对前述研究给人们留下的疑问，一项新的更大规模(1341例)、多中心随机研究――美国早期脓毒症休克方案化治疗(ProCESS)研究给出了新的证据。研究表明，虽然传统复苏治疗、基于方案EGDT及基于方案标准治疗3种复苏策略在中心静脉压和血氧监测以及静脉输液、升压药、强心药和输血的使用方面具有显著差异，但与传统复苏策略相比，基于方案复苏策略并不能改善脓毒症休克患者的临床转归。无论是主要终点(60天院内死亡率)还是次要终点(患者远期死亡率及器官支持需要)，均未显示出显著差异。

美国马萨诸塞大学医学院利利(Lilly)教授在同期述评中指出，ProCESS研究为脓毒症休克的早期治疗提供了革命性的证据与指引，再次开启了脓毒症管理的新纪元。他认为，相应临床指南应进行更新，取消对中心血流动力学监测的要求，而更加重视低成本、低风险且同等有效的替代诊治措施。

“我们应抓住真正的治疗要点”，美国梅奥医院法默(Farmer)教授在接受媒体采访时说到，“脓毒症休克复苏的四大要点分别是及时诊断(首要步骤)、积极治疗(控制感染)、液体使用(改善灌注)以及综合治疗。”

问题二：目标平均动脉压，标准如何设定？

背景：

拯救脓毒症运动(survivingsepsiscampaign，SSC)指南推荐，脓毒症休克复苏治疗初期，目标平均动脉压(MAP)应≥65mmHg。该项推荐基于数项小规模研究结果而提出，证据质量较低(C级证据)。然而，SSC指南同时强调：对于动脉粥样硬化或既往高血压患者，更高的目标MAP可能更有益处。因此，2001-2010年间，《新英格兰医学杂志》及《柳叶刀》等发表的多项脓毒症休克复苏相关大规模、前瞻性、随机对照研究中，常可见患者纳入试验24h内MAP为(75～95)mmHg。另有一项大规模、回顾性研究显示，维持肾功能所需要的MAP应＞75mmHg。此外，一项慢性动脉高血压生理机制研究表明，高血压可引起脑血流自身调节曲线右移，因此更高的目标血压可能更为合适。综上所述，脓毒症休克复苏治疗的有效目标MAP范围究竟为何，一直未有定论。

SEPSISPAM实验：

为进一步探明SSC推荐的目标MAP与更高目标MAP何者更为有效，法国与德国联合开展了脓毒症与平均动脉压(SEPSISPAM)试验。

研究采用多中心、开放标签设计，所纳入的776例脓毒症休克患者随机接受目标MAP为(80～85)mmHg(高目标组，388例)或(65～70)mmHg(低目标组，388例)的复苏治疗，主要终点为患者28天死亡率。结果显示，两组间主要终点无显著差异，但与低目标组相比，高目标组房颤发生率显著较高。就伴慢性高血压者而言，与低目标组相比，高目标组患者较少需要肾脏替代治疗。研究者最终得出结论：脓毒症患者复苏治疗，目标MAP高低并不影响其近期死亡率。

加拿大英属哥伦比亚大学圣保罗医院罗素(Russell)教授在同期述评中指出，该研究有一个安全性问题不容忽视。高目标MAP组患者的房颤风险增加，而房颤与卒中风险增加独立相关，但很遗憾研究者并未对后者进行评估。该研究的临床启示在于：首先，脓毒症休克患者并无常规设定高目标MAP的指征;其次，对于高血压患者而言，高MAP目标可能减少肾损伤风险及肾脏替代治疗需要;最后，取决于患者的具体情况，脓毒症休克的目标MAP也有所不同。

美国韦克森林大学浸会医学中心布卢姆斯坦(Blumstein)教授则在媒体访问时特别强调了该研究的高血压患者亚组分析结果，他指出：“虽然无法解释为何较低肾脏替代治疗率未对患者院内死亡率、住院时间造成影响，但设定更高的目标血压或许是合理的。”

问题三：复苏液体选择，白蛋白扮演何种角色？

背景：

人血白蛋白用于提高血浆胶体渗透压及扩充血容量已有几十年的历史。然而，1998年的科克伦(Cochran)损伤组白蛋白研究综述报告，对于重症患者而言，与应用晶体液相比，白蛋白可能具有潜在危害。后续多项荟萃分析结果各异，未能达成一致结论。鉴于前述情况，生理盐水与白蛋白液体评价(SAFE)研究应运开展。

SAFE研究纳入6997例重症监护病房(ICU)住院患者，随机接受为期28天的4%白蛋白(白蛋白组，3497例)或生理盐水(生理盐水组，3500例)血管内液体复苏。主要终点为28天内任何原因死亡。结果显示两组患者主要终点无显著差异，但严重脓毒症患者亚组分析显示，与生理盐水组相比，白蛋白组患者的28天死亡相对风险较低(P=0.06)。

SAFE研究结果验证了重症患者应用白蛋白的安全性，但对于脓毒症患者而言，是否能够从白蛋白复苏治疗中获益，仍待进一步研究验证。考虑到白蛋白自身的生物化学特性，其对重症脓毒症患者似乎具有潜在治疗益处。

ALBIOS研究：

为验证严重脓毒症患者应用白蛋白的有效性，意大利学者发起了多中心、开放标签、随机对照研究――ALBIOS研究。

该研究纳入100个ICU中1818例严重脓毒症患者，随机分配至20%白蛋白联合晶体液治疗组或单纯晶体液治疗组。主要终点为患者28天内任何原因死亡;次要终点为90天内任何原因死亡，器官功能障碍者的数量和功能障碍程度，ICU住院时长及住院时长。结果显示，两组间总液体日用量、主要终点及次要终点均无显著差异。

研究通讯作者加蒂诺尼(Gattinoni)指出，对于争论已久的严重脓毒症患者应用人血白蛋白的有效性和安全性问题，ALBIOS研究提供了全新的证据。值得一提的是，与SAFE研究不同，本研究中1121例脓毒症休克患者的亚组分析显示，白蛋白组患者90天死亡率显著低于晶体液组，而非休克患者的亚组分析结果却恰恰相反(但无统计学意义)，可见脓毒症患者应用白蛋白的临床获益仍须进一步研究验证。

安有仲教授：

问题一：早期治疗方是重点，具体“目标”有待完善

受2001年美国学者里弗斯(Rivers)等研究结果的影响，ProCESS研究原计划纳入1950例患者，但在纳入650例患者后的首次中期分析显示，研究并未达到终止标准。且研究者之后观察到患者死亡率并非Rivers描述的那样高，而是约在20%左右，与近期其他研究所报告的全美脓毒症休克患者死亡率数据一致。因此，研究者对纳入患者数量进行了调整。这其实也是对Rivers研究结果的普适性提出了质疑。

Rivers等的研究主要纳入美国底特律市经济及健康状况较差的严重脓毒症及脓毒症休克患者，且研究时间为20世纪90年代，当时尚未普及对于脓毒症患者的血糖控制、肺保护通气策略等“集束化治疗”。对于早期目标导向性治疗(EGDT)组与对照组死亡率的显著差异，其代表性有待商榷。

我们知道，在基础死亡率较高的情况下，其改善相对容易。ProCESS研究与Rivers等的研究人群存在较大差别，所以对于此次研究结果我们不应感到意外。

回归到EGDT本身，是对还是错呢?我认为仍然是对的。打个比方，EDGT就像全球定位系统(GPS)，完全不认路者可在其明确指引下最终到达目的地；对路况有些许了解者可依据其指引的大方向从不同路线到达目的地；而对于熟知路况交通者，则可以完全脱离其指引，凭丰富经验选择耗时最短或最安全的路径到达目的地。上述3种情况恰似ProCESS研究中的基于方案EDGT、基于方案标准治疗及常规治疗。而在临床实践中，治疗正如我们行车一样，只要大方向正确，总是可以“殊途同归”。

ProCESS研究的意义恰在于为EDGT提供了新证据，其中3组患者均接受了积极的早期液体复苏[(2.3～3.3)L/6h]，这是最为重要的治疗前提。因此，倘若能够及时鉴别脓毒症休克并及时充分液体复苏，其他操作细节对患者预后的影响貌似并不十分显著。

可以说，EGDT中的“E(早期)”和“T(治疗)”是永远正确的，只是其中的“G(复苏监测目标)”的具体标准设定仍待深入研究以不断完善。

问题二：纠正血压只是手段，组织灌注才是目的

SEPSISPAM研究主要探讨了脓毒症休克患者复苏早期的目标血压问题。该研究所纳入患者均为对于液体复苏治疗反应不佳的所谓“顽固性脓毒症休克”患者，因此死亡率较一般脓毒症患者为高。

该研究根据患者平均动脉压(MAP)的高低将其分为两组,以患者的28天和90天死亡率为主要终点，其结果是两组间未见显著差异。但一则两个研究组患者的基础MAP即已经接近或在正常范围内[分别为(73±14)mmHg、(74±15)mmHg]，二则缺乏组织灌注情况的介绍。故个人认为，其试验设计不是非常理想，存在一定的缺陷，研究结果的说服力有限。

应该注意，纠正血压并不是目的，而只是一种手段，治疗目的应该是组织灌注。血压只是反映组织灌注的间接指标，其高低并不能直接代表组织灌注情况。我们可以观察到，高目标MAP组患者的去甲肾上腺素用量较多、肾上腺素用量波动较大，虽然患者目标MAP较高，但组织灌注是否得到了改善不得而知。去甲肾上腺素用量较大和液体累计平衡稍少，这也可能是高MAP组患者房颤发生率增加的潜在原因。

由于大脑对缺血缺氧非常敏感，就观察指标而言，我认为“谵妄”对于脓毒症患者灌注压标准的选择可能会非常有意义，目前相关研究正在进行中。同期述评专家也提到了脑组织相关观察指标――卒中。卒中患者的颅内压往往较高，从而导致脑组织灌注压较低。因此，美国心脏学会(AHA)和美国卒中学会(ASA)等多家学会2010年关于自发性脑出血治疗及2013年关于缺血性脑卒中治疗的指南均要求，应尽量保持脑灌注压(CPP)≥60mmHg，维持MAP于110mmHg或血压于160/90mmHg附近。因此，对于非卒中的脓毒症患者，若以脑灌注压≥60mmHg为目标，则至少应保持MAP≥80mmHg。但同样，需要以充分的有效灌注容量作为基础。SEPSISPAM研究中的目标血压设置均低于此标准。

问题三：仍须更多研究验证

ALBIOS研究的两组患者间得到了很好的平衡，主要及次要终点分别设置为患者28天及90天死亡率，试验设计简单而合理。虽然最终得出的是阴性结果，但是临床实践中确可观察到低蛋白血症对患者的不良影响，因此研究者谨慎而智慧地申明：该研究结果仍须更多研究的验证。

ALBIOS研究是一项多中心研究，所纳入的患者来自100家重症监护室(ICU)。我们现在都很强调研究的“多中心”性，但该种试验设计也有其不足之处，其中一点便是各中心间的平衡有时难以得到良好控制。

与既往SAFE研究不同，ALBIOS研究采用了20%白蛋白。从ALBIOS研究中我们可以发现，初始治疗4天内，白蛋白组患者的净液体平衡低于晶体液组;从补充白蛋白角度而言，4%与20%两种浓度白蛋白的作用不尽一致，后者作为高渗溶液，其扩容效果部分是通过将组织中的水分回吸收至血管中而实现的，而组织脱水必然引起细胞外环境的变化，这种变化以及其可能导致的扩容相对不足是否在一定程度上抵消了白蛋白的积极作用，我们不得而知。

个人认为，用于扩容的白蛋白溶液应该是等渗的。20%的白蛋白不应作为扩容剂使用，而应作为组织脱水剂。进行扩容时，我们应该选择等渗溶液。正常人体血浆蛋白浓度为(50~80)g/L，很多人认为4%白蛋白液是等渗的，但事实并非如此。这是因为，除白蛋白外，球蛋白亦参与血浆胶体渗透压的形成，且占据约1/3的比重。因此，4%白蛋白液并不是等渗液而是低渗液。这也是为什么当年SAFE研究中接受4%白蛋白输注的创伤性脑损伤(TBI)患者死亡率升高的可能原因。笔者一直主张：理想的白蛋白溶液浓度应在6%~7%左右，此时其方可作为理想的等渗胶体溶液用于扩容。

总结：存疑多思，理性看待循证医学

严格地讲，医学并不是一门纯科学，其中有很多的哲学元素，我们在试着分析理解循证医学这一知识爆炸的产物时，应牢记这一点。

30年前，我刚刚开始行医时，医院图书馆里的杂志都是影印本，而且通常都是半年前所出版，能够获得的信息十分有限。但到今天，网络通讯技术迅速发展，我们可获得的信息多到目不暇接。面对海量的信息，我们应该如何应对呢?

我们再举个例子。假如说海量的信息如同一大堆火柴，我们要如何确认每一根火柴都能划着呢?一根一根的试显然行不通。这时我们有两种判断方法，一是依据抽样检验的结果，倘若这一盒火柴中随机抽出一根能够划着，我们可以推断整盒火柴都是好的；如果对随机抽样的结果仍不放心，还有另一种方法，就是对多项研究进行统计学处理，例如荟萃分析等，藉此可以作出其结论95%以上可能真实或者相反的判断。

但是我们应注意一点，各研究者是在哪里划的火柴?同一根火柴，在干燥或潮湿、平静或狂风的环境中，能否划着的结果定有差异。从火柴回归到研究本身，我们一定要去了解每一个研究的背景、设计、目的及研究人群等，在这些基础上再去分析研究结果。

坦率地讲，循证医学的出现与壮大，是知识爆炸时代的被动结果。面对汹涌而来的海量研究证据，通过统计学处理得出是或否的结论，是我们不得不采取的应对措施。但即使是随机对照研究(RCT)，其时空背景、设计与技术路线的差异，其他影响因素的控制，统计处理方法的选择，均会对其结果产生不同影响。因此，在很多问题上，循证医学并没有统一人们的认识，反而不断出现不同的结论，甚至不断推翻或更替着之前的结论；也逐渐使得人们对于循证医学的结论不再不加分析的予以接受。

杜斌教授：RCT阴性结果一再出现，临床医生何去何从？

自1992年以来，循证医学概念逐渐深入到包括危重症医学在内的临床医学各个领域。做为级别最高的临床证据，前瞻性随机对照临床试验(RCT)的重要性日益得到重视。

但是，2008年发表的一篇综述对于危重症医学领域的RCT进行了总结。结果显示，在72项RCT中，只有10项显示干预措施能够显著降低患者病死率，55项研究未能发现病死率有任何改变，而另外7项研究甚至报告干预措施显著增加病死率。据此，作者发出了“危重症医学领域评估病死率的多中心RCT是否注定要失败”的感慨。

事实上，即使在2008年以后，危重症医学领域的RCT也多为阴性结果，例如针对急性肾损伤患者采用高强度的持续肾脏替代治疗，重症颅脑创伤的颅内压监测，联合抗生素治疗严重全身性感染等，甚至有研究显示干预措施增加病死率，例如高频通气治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，危重病患者的强化胰岛素治疗，羟乙基淀粉治疗严重全身性感染等;而仅有的几项结果阳性的RCT也从未得到重复验证，例如俯卧位治疗ARDS，短期使用神经肌肉阻滞剂治疗重症ARDS等。

如今，上述情景再度出现。2014年3月18日，《新英格兰医学杂志》在线发表了有关严重全身性感染和脓毒症休克的3项RCT结果。研究显示，早期目标指导治疗(EGDT)、维持更高的平均动脉压目标以及纠正低白蛋白血症均不能降低此类患者的病死率。

又是阴性结果!面对上述令人沮丧的结果，临床医生究竟应何去何从?

要重视RCT结果，但应进行审慎分析

须指出的是，RCT结果理应受到重视，并在一定程度上影响和指导临床决策和行为。但在全盘接受其结论前，应注意以下几点。

RCT的研究对象多经严格挑选，与临床患者或具显著差别

ProCESS研究旨在验证EGDT改善严重全身性感染和脓毒症休克临床预后的效果。在5年研究期间，30个中心共筛查患者12707例。在符合入选标准的5866例患者中，2023例患者满足排除标准，另外2492例因其他原因被排除，最终仅1351例患者(23%)入选研究。这表明，除非我们临床治疗患者的特征与入选患者相似，否则RCT的结果很可能并不适用于临床实际情况。

了解必要的生理学和病理生理学知识是正确解读RCT结果的前提

2001年里弗斯(Rivers)的EGDT研究之所以取得成功，部分原因在于其入选的全身性感染患者具明显的低血容量[中心静脉血氧饱和度(ScvO2)仅为49%，而ProCESS研究中则为71%]。因此，通过6小时的EGDT，治疗组患者得到了更积极的液体复苏治疗(液体入量较对照组多1500ml)，患者的生理指标及临床预后得到改善。有理由相信，这一情况并不能解决大多数脓毒症休克患者治疗中的难题。多项研究表明，超过70%的脓毒症休克患者ScvO2＞70%。对于这些患者，通过提高前负荷继续增加业已升高的心输出量究竟是否有益并不明确。另外，针对脓毒症休克时影响组织氧合最为关键的线粒体功能障碍，至今并无良好的临床干预措施。有鉴于此，不能将EGDT做为多数脓毒症休克患者的治疗良策。ProCESS研究得到阴性结果也并不令人意外。

此外，ALBIOS研究将严重全身性感染患者随机分为两组，试验组使用20%白蛋白维持血清白蛋白＞30g/L，对照组单纯使用晶体液，血清白蛋白维持在23g/L左右，两组28天病死率相似。事实上，严重全身性感染患者补充白蛋白，最重要的理由是希望通过提高血浆胶体渗透压，保证充分的循环容量，同时减少血管内液体的渗漏和组织间质水肿。Starling定律告诉我们，对于低白蛋白血症患者，血浆胶体渗透压的降低将促进组织间液形成。但这一定律同时也表明，组织间液的胶体渗透压对于组织水肿的产生同样重要。生理学研究表明，组织间液胶体渗透压与血浆胶体渗透压呈密切的正相关关系。血浆胶体渗透压降低，组织间质水肿加重;同时，组织间液胶体渗透压也相应下降，从而减轻组织水肿。另外，先天性无白蛋白血症患者(白蛋白水平<1g/L)其实并无显著的组织间质水肿。这些事实提示，单纯考虑血浆胶体渗透压对组织间质水肿的影响并不全面。由此不难理解，为何至今尚无可靠的研究显示，补充白蛋白能改善危重症患者临床预后。

多数RCT实验设计抹杀了患者的个体差异，或不符合临床治疗常识

SEPSISPAM研究将接受复苏治疗的脓毒症休克患者随机分为高目标血压组[平均动脉压(MAP)80～85mmHg)]和低目标血压组(MAP65～70mmHg)，两组患者28天病死率并无显著差异。但是，临床经验告诉我们，不同的脓毒症休克患者对于灌注压的要求存在显著差异。此时，临床医生应根据组织灌注指标的动态变化，随时调节患者的灌注压。但是，根据SEPSISPAM研究的治疗方案，只要患者被随机分至低目标血压组，无论临床指标如何，均须在研究期间将MAP维持在65~70mmHg。高目标血压组患者也有同样的问题。如此的研究分组和依从性，对于保证RCT的研究质量至关重要，但并不符合临床治疗常规。RCT在“抹杀”患者个体差异的同时，可能也忽略了临床医生的实际价值。

谨慎解读未经验证的单中心RCT结果

尽管具有组织工作和数据收集简单、入选病例同质性高、费用较低等优点，但是，单中心RCT很可能高估临床疗效。因此，很多单中心RCT结果从未得到后续多中心RCT的证实。对于单中心RCT而言，研究中心在组织结构、诊疗习惯及医护合作等方面的特征可能是导致试验结果阳性的前提，而其他机构并不一定具有这些特征，因此，无法保证干预措施的效果。

总结：RCT既是我们深入认识疾病的重要研究手段，也是循证医学中等级最高的临床证据。但是，RCT的结果并非“金科玉律”，如果没有得到其他RCT的验证，其结果可能并不正确，甚至可能是错误的。例如，多中心RCT证实，强化胰岛素治疗不仅不能改善危重症患者的临床预后，反而可能增加住院病死率。

危重症医学领域尤其是全身性感染相关的多项RCT均得到了阴性结果，仅有的少数RCT的阳性结果也从未得到重复验证。既往的经验和教训提醒我们，不要单纯根据这样的RCT研究结果轻易改变当前的诊疗常规，同时，对于根据上述RCT制订的临床指南，应当保持适当质疑的态度，而不应盲从。

毕竟，临床医疗的原则在于“首先，不应对患者造成危害(Primumnonnocere)”