清醒ECMO在严重ARDS患者中的应用

结合中日友好医院呼吸中心近两年临床尝试的清醒ECMO的经验和教训，本文从应用指征、呼吸驱动的监测与调节、流量管理、联合辅助通气方式、镇痛镇静的实施以及局限性几方面探讨清醒ECMO相关的特殊问题。

严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的呼吸支持一直以来是临床关注的焦点问题。近年来，临床医师在制订和实施临床决策时将关注的重点逐步从单纯加强器官功能支持聚焦到器官功能保护上，力图尽可能避免治疗相关再损伤的发生。因此，由人工气道、有创机械通气以及与之相伴的镇痛、镇静甚至肌松等相关治疗所带来的并发症引起越来越多的重视，其中主要包括呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）、机械通气相关性肺损伤（ventilator-associated lung injury，VALI）以及机械通气诱导膈肌功能不全（ventilation-induced diaphragmatic dysfunction，VIDD）等。基于此，静脉-静脉体外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）也从应用初期主要作为“挽救性”支持方式逐渐扩大应用指征，成为一种重要的“保护性”支持手段，其目的是使心肺充分“休息”。

目前，不少动物实验及临床研究均支持在VV-ECMO支持下实施超保护性甚至“近窒息”机械通气策略，即低潮气量、低频率、低平台压、低驱动压以及低机械功，以减少VALI的发生，但VV-ECMO应用过程中是否可以完全脱离人工气道以及有创机械通气，即实施“清醒ECMO”，目前尚无充足的证据，尤其是清醒ECMO在严重ARDS中的探索应用，国内外仅有散在的个案报道，结合本中心近两年临床尝试的经验及教训，本文将从以下几个方面进行综述，探讨清醒ECMO相关的特殊问题。

清醒ECMO最早应用于等待肺移植患者呼吸功能恶化的桥接支持，该类患者通常不伴随其他器官功能不全，单纯VV-ECMO支持症状改善呼吸衰竭效果显著，清醒ECMO在该类患者中的应用优势还表现在有利于实施术前呼吸康复锻炼，改善围术期存活率。近年来，不断有清醒ECMO用于严重ARDS的个案报道或小样本量的回顾性研究，包括围术期肺损伤、多发伤、病毒性肺炎（包括流感及COVID-19）以及肺孢子菌肺炎。我中心的初步探索在患者筛选及临床结局上均与其他中心报道相类似。考虑ECMO支持仍为高风险、资源密集型操作，需充分评估获益/风险比并与患者家属充分沟通。待选患者需满足传统VV-ECMO应用适应证中的氧合水平、影像学严重程度等标准，并同样遵循PRESERVE评分或RESP评分对临床结局的预判，但清醒VV-ECMO的启动时机较指南或共识中推荐的传统VV-ECMO有所提前，更高的氧合水平、更少的气道分泌物、更小的影像学受累面积以及合并更少的肺外其他器官功能受累的患者似乎更能从中获益。

诚然，“免疫抑制”是接受VV-ECMO支持呼吸衰竭患者病死率的独立预测因素之一。一项综述汇总了271例接受ECMO支持的免疫抑制ARDS患者，总体病死率为61.1%，显著高于总体人群的病死率，因此，免疫抑制在各预后评分系统中均作为增加病死风险的重要积分项目之一。但有趣的是，清醒ECMO在严重ARDS中的尝试仍多在免疫抑制患者人群中进行，其可能的原因包括：

另一个需慎重考虑的是严重ARDS的诱发因素，虽然清醒ECMO较理想的实施对象为在免疫抑制基础上合并机会感染导致的呼吸衰竭患者，但感染是加重既往已有肺部病变甚至诱发新的弥漫性肺泡损伤的重要始动因素，加之感染本身（尤其是病毒感染）诱发的肺组织纤维增生吸收缓慢，导致个别患者肺部病变进展后不可逆转，即使感染得到有效控制，但在较长时间内原生肺的通气和/或弥散功能持续不改善，面临ECMO撤离困难的窘境，除非桥接至肺移植，预后仍不太理想。但目前尚无充足的临床经验或研究证据有助于准确预判肺部病变急性加重的可逆转性或可恢复程度，依据现有的临床实践观察及有限的个案报道，在常见易累肺的结缔组织疾病如抗合成酶综合征、类风湿关节炎、干燥综合征等基础上合并肺孢子菌、病毒性肺炎所致的呼吸衰竭，清醒ECMO的临床获益可能不如其他未合并肺间质病变的免疫抑制（HIV阳性、实体器官移植术及血液系统疾病缓解期等）合并感染的情况。针对清醒ECMO患者筛选的问题，仍需进行谨慎的临床探索，并开展研究以得出质量更高的循证医学证据。

近年来，关于自主呼吸在ARDS患者中的利弊被反复探讨和论证。一方面，保留适当水平自主呼吸可以更好地提高氧合，改善通气-血流失调，避免膈肌功能障碍。但另一方面，不少研究已证实过强的自主呼吸可能在ARDS已有病变基础上继发“患者自身诱导的肺损伤（patient self-inflicted lung injury，P-SILI）”，其生理机制主要为跨肺压剧烈波动引起的肺损伤加重以及跨血管压力剧烈变化引起的肺水肿加重。

生理状态下，呼吸驱动主要通过大脑皮层、代谢反馈和化学反馈三方面进行调节，其中以血PaCO₂/pH和PaO₂水平参与的化学反馈起主导作用。但在临床实践中，即使VV-ECMO可有效改善氧合及通气，患者呼吸窘迫的症状并不能得到显著缓解。同样的情况在Stefania Crotti的研究中得到印证：仅有27%（8/30）的ARDS患者可以实施清醒VV-ECMO，而且其中仅有50%的患者可以通过增加膜肺CO₂清除来降低呼吸频率以及食道压波动。有学者认为，其他机制也参与形成ARDS过强的呼吸驱动，包括存在于肺或胸廓上生理状态未激活的感受器因炎症、不张或微血栓形成而被激活，中枢呼吸驱动曲线（brain curve）与实际通气曲线（ventilation curve）分离引起的呼吸控制失调，以及高频率通气导致死腔增加引起的代谢曲线（metabolic hyperbola）平移。基于此，在实施清醒VV-ECMO过程中对自主呼吸驱动的监测与调节是影响成败关键环节。

接受有创机械通气的患者可快速而准确地在床旁监测呼吸频率、潮气量、分钟通气量、吸气流速、膈肌电活动（EAdi）、气道闭合压（P0.1）等指标来评估呼吸驱动的强弱，但在未放置人工气道的清醒患者中，部分指标的获取以及指标准确性的保证受到限制。随着床旁超声的广泛应用，临床还能通过超声评估膈肌活动度、膈肌厚度变化率来间接评估呼吸驱动强度。

临床常以股静脉-颈内静脉双穿刺点的方式置管，21～23 Fr引流管所能获得的血流量足以达到心输出量60%以上水平，虽然目前尚无证据证明多级侧孔引流导管与前端引流导管孰优孰劣，但从临床中可以观察到，在有效血容量相对不足的状态下（下腔静脉直径小、变异度大），多级侧孔引流受到一定程度的影响。当然，国外文献推荐应用双腔静脉导管（多为27～31 Fr）颈内静脉置管，若定位良好可以更好地保证血流量并减少重复循环的发生，同时能使清醒VV-ECMO患者实现主动早期活动。

ELSO指南及国内专家共识推荐股静脉引流管前端置入至下腔静脉第10胸椎水平、膈肌水平或接近右心房开口处，以上均是基于机械通气条件。在正压通气下，一方面，呼气末肺容积相对自主呼吸时更大，膈肌位置相对更低（靠近腹侧），另一方面，吸气相胸内压增加、下腔静脉扩张，两方面因素均有利于更好地静脉引流。而对于清醒VV-ECMO患者，尤其在ECMO建立初期，由于体外膜肺很大程度上改善了患者为代偿缺氧所致的高通气状态，临床上表现为潮气量和呼吸频率降低、肺容积减少，甚至出现肺不张，膈肌相对上移（靠近头侧），引流管前端位移至距离右心房开口更远处，加之ARDS集束化管理中相对保守的液体管理策略以及心肺交互作用的影响，自主呼吸引起的胸内压剧烈变化使下腔静脉在吸气相显著塌陷，易造成血流量不稳定。流量下降本身不仅使患者缺氧加重，因缺氧引起的呼吸窘迫症状反过来又影响下腔插管的引流，此恶性循环最终可能导致清醒VV-ECMO的实施失败。因此，血流量的保证不仅需要关注管路的选择以及置管过程，更需要考虑心肺交互作用相关的流量动态变化。

生理状态下，肺泡周期性开放闭合不仅完成肺泡-毛细血管气体交换功能，同时还参与肺水的调节与转运。在某些病理条件下，肺泡在一定水平进行的周期性开闭有助于肺组织的修复与再生。虽然VV-ECMO可以替代原生肺的通气及弥散功能，但原发病引起的肺组织不均一病变，加上ECMO建立后因呼吸驱动下降造成的肺实变进一步加重，以及体外环路本身引起的炎症反应，均不利于肺组织的修复与再生。此外，肺容积降低引起的肺血管阻力增加在一定程度上可能削弱甚至抵消因ECMO改善低氧所带来的降低肺循环阻力的益处，由此，VV-ECMO对右心系统的保护作用可能被削弱。值得关注的是，无论是上述的超保护性或是近窒息有创机械通气，均保留了一定水平的呼气末正压（end-expiratory positive pressure，PEEP），10～20 cmH₂O不等，其目的是保证一定的肺泡开放状态，降低剪切损伤。基于上述考虑，ARDS启动自主呼吸的时机（联合其他呼吸支持方式的选择）值得重点关注，清醒ECMO的实施是始终避免人工气道，或在建立ECMO后24～48 h内拔除气管导管，还是应用气管切开作为过渡，各中心做法不一，目前尚未能比较其对患者生存结局或VAP发生率的影响。同样，无论VV-ECMO启动时联合何种通气方式，当患者不再保留人工气道后，是应用经鼻高流量氧疗（HFNC）、无创机械通气（NPPV），抑或是完全脱离其他氧疗方式，目前也无循证医学推荐。我中心通过综合评估患者VALI风险、肺部病变性质及病程分期、气道分泌物水平以及心功能来综合决策使用其他氧疗的方式，以HFNC常用，间断应用NPPV提供正压支持。

如何选择合理的镇痛镇静方案不仅在清醒ECMO初期实施置管操作过程中十分关键，同时在清醒ECMO维持过程中亦发挥重要作用。对于重度ARDS患者，通常由于低氧、全身炎症反应等原因而导致呼吸窘迫，充分的镇痛镇静不仅有利于保障置管过程顺利，同时能减少系统氧耗，并降低心肺交互作用可能引起的血流量不稳定的发生率。但应注意避免过度镇痛镇静对自主呼吸的抑制及血流动力学的影响。

目前已有的研究表明，ECMO人工管路不仅增加了药物的表观分布容积，同时由于管路对药物的“螯合”作用，多种药物的药代动力学均发生了改变，尤其是脂溶性及蛋白结合率高的药物，包括芬太尼类、咪达唑仑、丙泊酚在内的大部分镇痛镇静药物均受到影响。在给药初期存在药物有效剂量不足的风险，但重症患者同时存在急性肝肾损伤等其他影响药物代谢的因素，因此在缺乏药物浓度监测的情况下给药剂量难以把握。相比之下，吗啡及羟吗啡酮受到ECMO管路“螯合”作用相对更小，可以作为镇痛药物的选择之一，但长期应用需注意药物成瘾问题。另外，清醒ECMO的优势是保留患者适当水平的自主呼吸，因此右美托咪定可以考虑作为镇静药物的选择之一。

相较于传统有创机械通气联合ECMO的方式，清醒ECMO作为一种新的呼吸支持形式具有多种优势，但也有部分研究报道清醒ECMO可能增加管路移位的风险，这种潜在风险如果缺乏有效的应急预案可能造成严重后果，管路的反复位置变化也可能增加导管相关血流感染的相关风险。另外，俯卧位在改善ARDS不均一性方面具有独特优势，但在清醒ECMO患者中联合实施俯卧位通气在临床操作中存在一定难度。

综上所述，我们对清醒ECMO在严重ARDS中的应用充满期待，但目前就上述关键问题仍缺乏成熟的临床经验或高质量的循证医学证据可供参考，每一次尝试均需严格而谨慎地选择合适的患者，实施过程中在保证稳定的血流量的基础上需关注患者原生器官与ECMO的相互作用，同时避免并发症的发生，真正实现器官保护与器官休息。